La neurotensine et ses récepteurs

7.1.1. Généralités

La neurotensine (NTS) est un peptide de 1 a ides a i s pu ifi à pa ti d’hypothalami bovin (Carraway and Leeman, 1973). Ce neuropeptide est exprimé dans le système nerveux central ainsi que dans la périphérie. Il est présent da s des gio s ales telles ue l’hypothalamus, la su sta e oi e, les tu e ules uad iju eau , le ul e olfa tif, l’hippo a pe, l’a gdale, l’h poph se et la su sta e g lati euse de la moelle épinière (Cooper et al., 1981). Située dans les corps neuronaux et les terminaisons des cellules nerveuses, il est absent des cellules gliales. Dans la

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périphérie, il se situe dans le tractus gastro-intestinal, s th tis da s le j ju u et l’ilio (Helmstaedter et al., 1977), et également dans le système cardiovasculaire (Reinecke et al., 1982) et la circulation sanguine (Polak et al., 1977).

Au niveau du SNC, la eu ote si e est apa le d’aug e te le tau de d ha ge des neurones dopaminergiques et de contrôler la libération de dopamine dépendamment des régions cérébrales (Blaha and Phillips, 1992; Mercuri et al., 1993; Okuma et al., 1983; Pinnock, 1985; Tanganelli et al., 1994), de réduire la prise alime tai e pa l’intermédiaire de la leptine (Sahu et al., 2001), d’i dui e également une réponse antinociceptive indépendante des récepteurs μ opioïdes dans une variété de tests de douleurs, comme la plaque chaude, les crampes abdominales induites par _{l’a ide a ti ue ou e o e le test de et ait de la queue (Clineschmidt et al., 1979, 1982). Cet} effet analgésique est rapporté comme plus puissant que la morphine à des doses équimolaires et toujours efficace même en présence de deux antagonistes opioïdes structurellement apparentés, la naloxone ou la naltrexone (Roussy et al., 2010). La neurotensine a aussi un effet hypothermiant (Popp et al., 2007) et peut prévenir des risques cérébraux induits pa l’h po ie (Choi et al., 2012). Enfin, elle peut réguler le système endocrinien et contrôler _{la li atio d’hormones comme la CRH} et la GRH par la stimulation des neurones hypothalamiques (Ceccatelli et al., 1989; Nicot et al., 1997; Niimi et al., 1991).

Au i eau de la p iph ie, la eu ote si e pe et de fa ilite l’a so ptio des lipides et d’aug e te la s tio iliai e (Gui et al., 2001). Elle augmente également la sécrétion d’i suli e à faible concentration de glucose et diminue le glucose insulino-dépendant (Béraud-Dufour et al., 2010; Dolais-Kitabgi et al., 1979).

Les effets de la neurotensine passent par trois récepteurs : le NTSR1, le NTSR2 et le NTSR3 ou Sortiline. Le NTSR1 et NTSR2 sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G, alors que la Sortiline est un récepteur de type 1, à un seul domaine transmembranaire.

7.1.2. Le NTSR1

Les effets de la neurotensine sont médiés principalement par son récepteur de haute affinité le NTSR1, qui possède une affinité sub nanomolaire pour la neurotensine (Kd = 0.1–0.3 nmol/L) et est insensible à la Lévocabastine, une molécule qui possède des propriétés antihistaminiques H1 et qui est un agoniste du NTSR2 (Schotte et al., 1986). Il est exprimé au niveau du cerveau, dans les eu o es du septu , de la su sta e oi e, de l’ai e teg e tale e t al, du o au suprachiasmatique et également dans le cortex préfrontal, entorhinal et cingulaire postérieur (Elde et al., 1990; Nicot et al., 1994). Des études immunohistochimiques ont mis en évidence la présence

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de NTSR1 dans les terminaisons nerveuses du noyau caudé, de la strie terminale, des tubercules olfa tifs ais aussi da s le septu lat al, l’amygdale et le noyau accumbens (Boudin et al., 1996; Fassio et al., 2000). Le NTSR1 est couplé à la phospholipase C et la cascade de signalisation de l’i ositol phosphate via la sous-unité Gα / (Vincent et al., 1999; Wang and Wu, 1996). L’a tivation exogène de NTSR1 entraîne la prolifération cellulaire, la survie, la mobilité et l'invasion des cellules cancéreuses d'origines diverses (Thomas et al., 2003; Wu et al., 2012) o l à l’a ti atio de ki ases. La PKC, a ti e pa l’IP , i duit u e a ti atio de MAPK Mitogen-activated protein kinases) par la stimulation de Raf- ou du epteu à l’EGF Epidermal Growth Factor), ce qui peut provoquer une croissance cellulaire incontrôlée (Guha et al., 2003; Müller et al., 2011). La eu ote si e, agissa t pa l’intermédiaire du NTSR1, réduit la fonction physiologique du récepteur à la dopamine D2 (Jomphe et al., 2006). De plus, il e iste u e odifi atio de l’e p essio de l’ARN des récepteurs dopaminergique chez les souris invalidées pour le NTSR1 (Liang et al., 2010). Chez ces es sou is, il a gale e t u e pe te de l’effet h pothe ia t et de l’effet anorexigène de la NTS lors de son injection au niveau centrale, suggérant que ces effets passe t pa l’i te diai e du NTSR1 (Kim et al., 2008; Remaury et al., 2002). E e a he, l’effet a alg si ue e se le pas t e directement dépendant du NTSR1 (Kim et al., 2008) cependant, la délétion du récepteur provoque une diminution de la nociception dépendante de la morphine(Roussy et al., 2010).

7.1.3. Le NTSR2

Le NTSR2, quant à lui, est identifié comme le récepteur à faible affinité pour la NTS (Kd = 3- 10 nmol/L) et est sensible à la Lévocabastine (Mazella et al., 1996). L’e p essio du epteu est particulièrement dense dans des régions recevant des innervations neurotensinergiques, comme le o au de la st ie te i ale, le ul e olfa tif, la su sta e oi e, l’ai e teg e tale e t al et la substance grise périaqueducale mais également dans le o te al, l’hippo a pe et le e elet (Lépée-Lorgeoux et al., 1999; Sarret et al., 2003a; Walker et al., 1998). Lorsque la séquence codante du clone murin du NTSR2 est exprimée dans des ovocytes de xénopes, la neurotensine ainsi que la lévocabastine sont capables de déclencher un courant entrant calcium dépendant (Mazella et al., 1996). Da s des ellules CHO t a sfe t es a e de l’ADN NTSR hu ai ou de at, ette o ilisatio i t a ellulai e de al iu est plus i po ta te a e la l o a asti e u’a e le NTS ,et phosphoryle Erk1/2 (Botto et al., 1997; Gendron et al., 2004; Yamada et al., 1998) . Le NTSR2 joue un rôle dans la protection des cellules bêta contre des agents externes cytotoxiques (staurosporine, IL- 1_{β) pa l’i te diai e de la oie kinase PI3 (Béraud-Dufour et al., 2009; Coppola et al., 2008). Il est}

gale e t espo sa le de l’effet analgésique médié par la neurotensine (Dubuc et al., 1999; Smith et al., 2012). Plus récemment, le NTSR2 a été impliqué dans la mémoire de peur. Dans le test contextuel de condition de peur, la réponse de freezing (position prostrée) a été significativement

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réduite chez les souris déficiente NTSR2 (NTSR2-/-) comparativement aux souris de type sauvage (Yamauchi et al., 2007).

Cepe da t, l’a tio de la NTS sur le NTSR2 reste encore ambiguë. En fonction de l'espèce à partir de laquelle le NTSR2 a été isolé (Mazella et al., 1996) et le système cellulaire utilisé pour évaluer la signalisation, la eu ote si e peut aussi ie agi e ta t u’agoniste, u’a tago iste. La neurotensine et la lévocabastine exercent une activité espèce dépendante ; agoniste chez la souris (Mazella et al., 1996), a tago iste hez l’hu ai (Richard et al., 2001; Vita et al., 1998).