2-amino-3-carboxymuconate semialdehyde
Acide quinolinique
Acide picolinique
NAD
+Acide
kynurénique
Acide
anthranilique
IDO
TDO
IDO2
Arylformamidase Kynurénine 3-hydroxylase Kynuréninase Kynurénine amino-transférase KynuréninaseAcide 3-hydroxyanthranilique oxygénase
Picolinate carboxylase
Quinolinate
phosphoribosyltransférase
Figure 17 : Voie de synthèse des kynurénines.
Le catabolisme du tryptophane par la voie des kynurénines induit la synthèse de métabolites actifs comme l'acide 3-hydroxyanthranilique et l’acide quinolinique qui jouent un rôle dans l’induction de la tolérance.
NAD: nicotinamide adénine dinucléotide, IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase,
60 L’utilisation de souris déficientes en Ido1 (Ido1-/-) a permis d’étudier son rôle dans
l’établissement et/ou le maintien de la tolérance aux spermatozoïdes. Dans l’épididyme, l’absence d’IDO induit une inflammation locale et une modification des sous-populations de LT en faveur des LTh1 et LTh17 (Jrad-Lamine et al., 2013). Cependant, cela ne se traduit jamais par l’apparition de granulomes ou d’AAS, suggérant l’existence de mécanismes compensatoires.
L’induction de la tolérance par IDO passe également par son activité de synthèse de métabolites actifs via la voie des kynurénines (Figure 17 ; Stone and Darlington, 2002). Parmi ces métabolites, l'acide 3-hydroxyanthranilique (3-HAA) et l’acide quinolinique (QUIN) ont un rôle reconnu. Ils induisent l'apoptose sélective des LTh1, mais pas des LTh2, par l'activation de la caspase-8 et la libération du cytochrome c par les mitochondries (Fallarino et al., 2002), mais également par des processus médiés par des radicaux oxygénés libres (Grohmann et al., 2003). Les LT CD8+, les LB et les cellules NK sont également sensibles à ces composés
(Frumento et al., 2002 ; Terness et al., 2002).
Le 3-HAA est retrouvé dans la tête de l’épididyme murin, ce qui n’est pas le cas du QUIN (Jrad-Lamine et al., 2011).
d. L’IL-10
L'IL-10 a été initialement classée comme une cytokine spécifique des cellules Th2 avec une forte capacité à supprimer les réponses immunitaires Th1. Cependant, il est maintenant bien établi qu'une grande variété de cellules T (LTreg, LTh1, LTh17) et de CPAg (DCs, macrophages et LB) sont capables de produire de l'IL-10 au cours de la réponse immunitaire (Moore et al., 2001). L’IL-10 se lie à un récepteur hétérodimérique constitué des sous-unités IL-10R1 (sous-unité de liaison au ligand) et IL-10R2 (sous-unité accessoire pour la signalisation). La liaison au récepteur active la voie de signalisation Jak-STAT (Figure 18 ;
cytoplasme
noyau
Transcription des gènes cibles
Figure 18 : Voie de signalisation de l’interleukine-10 (IL-10).
La liaison de l'IL-10 à la sous unité IL-10R1 de son récepteur active la phosphorylation de JAK1 et Tyk2. Ces kinases phosphorylent alors le domaine intracellulaire d’IL-10R1 qui devient un site d’ancrage transitoire pour STAT3 permettant ainsi sa phosphorylation par JAK1 et Tyk2. En réponse, STAT3 s’homodimérise et transloque dans le noyau pour induire l’expression de ses gènes cibles. D’après Berti et al., 2017.
Tyk : tyrosine kinase, JAK : janus kinase, STAT : Signal Transducers and Activators of
61 Carey et al., 2012). Les effets immunosuppresseurs de l’IL-10 sont principalement médiés par la phosphorylation de STAT3 (Mittal and Roche, 2015).
De nombreux mécanismes ont été proposés pour expliquer l’immunosuppression médiée par l'IL-10. Au niveau des CPAg, l'un des principaux mécanismes réside dans la capacité de l'IL-10 à altérer directement la signalisation TLR (Bhattacharyya et al., 2004 ; Chang et al., 2009 ; Curtale et al., 2013 ; Quinn et al., 2014). L’IL-10 peut également réduire l’expression de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6 (Rossato et al., 2012). De plus, l’IL-10 induit l’inhibition de la surexpression des molécules de co-stimulation CD80/CD86 à la surface des CPAg en réponse à un signal activateur (Ding et al., 1993 ; Mittal and Roche 2015) et peut affecter directement la formation des peptides antigéniques et l'assemblage du complexe peptide-CMH II (Bobadilla et al., 2013).
L’IL-10 exerce également des effets immunomodulateurs sur les lymphocytes T. Elle inhibe
fortement la prolifération des LT CD4+ et leur production de cytokines via ses effets négatifs
sur les fonctions des CPAg (de Waal Malefyt et al., 1991 ; Fiorentino et al., 1991). Elle affecte également la fonction des LT de manière directe, en inhibant leur production de cytokines et en diminuant leur capacité migratoire (de Waal Malefyt et al., 1993 ; Schandene et al., 1994 ;
Jinquan et al., 2000). L’'IL-10 a des effets inverses sur les LT CD8+ et stimule leur recrutement,
leur activité cytotoxique et leur prolifération (Groux et al., 1998 ; Rowbottom et al., 1999 ; Santin et al., 2000). L'activation des lymphocytes T en présence d'IL-10 induit leur anergie, de façon irréversible (Groux et al., 1996). L'anergie induite par l'IL-10 peut être associée à l'induction d'une population de LTreg qui produisent des taux élevés d'IL-10 et peuvent supprimer les réponses spécifiques à l'antigène in vitro et in vivo (Groux et al., 1997 ; Asseman et al., 1999).
Dans l’épididyme murin, l’IL-10 est localisée au niveau des cellules principales, suggérant qu’elle pourrait être sécrétée dans l’espace interstitiel ou dans la lumière du tubule
62 (Verajankorva et al., 2002). Cependant, la cytokine n’a été décrite dans aucune autre espèce et aucune donnée n’est disponible quant à son rôle dans la tolérance aux spermatozoïdes.
e. Le TGF-β Généralités
La superfamille du Transforming Growth Factor-β (TGF- est composée d’une trentaine de membres, comprenant le TGF-β, les activines/inhibines, les bone morphogenetic
proteins (BMPs), les growth differentiation factors (GDFs), NODAL et l'hormone anti-
müllerienne (Chang et al., 2002). Le TGF-β est une molécule régulatrice ayant des effets pléiotropes sur la prolifération, la différenciation, la migration et la survie cellulaires. Il est impliqué dans de nombreux processus biologiques, notamment le développement, la cancérogenèse, la fibrose, la cicatrisation et les réponses immunitaires (Blobe et al., 2000).
Il existe trois isoformes du TGF-β chez les mammifères, TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3, codées par trois gènes différents. Les fonctions des différentes isoformes semblent être similaires in vitro, mais la diversité des phénotypes des souris invalidées pour chaque isoforme suggère des fonctions distinctes in vivo. Environ la moitié des souris déficientes en Tgf-β1 meurent à l’état embryonnaire suite à un défaut de développement du sac vitellin (Dickson et al., 1995) et les survivantes meurent quelques semaines après leur naissance suite au développement d’une inflammation multi-organe incontrôlée (Shull et al. 1992 ; Kulkarni et al. 1993). Chez les individus déficients en Tgf-β2, une létalité embryonnaire et périnatale due à des défauts développementaux sévères, notamment du cœur et des poumons, est observée (Sanford et al., 1997). Enfin, les souris déficientes en Tgf-β3 présentent des défauts de développement des poumons et du palais, engendrant la mortalité périnatale des souriceaux qui ne peuvent pas téter (Kaartinen et al., 1995 ; Proetzel et al., 1995). TGF-β1 est l'isoforme prédominante dans le système immunitaire et possède de puissantes propriétés immunorégulatrices (Chang et al., 2002 ; Govinden and Bhoola, 2003).