Mutations du gène HFE et autres pathologies

3.1.7.1. Porphyrie cutanée tardive

La porphyrie cutanée tardive (PCT) la plus fréquente des porphyries, est une photodermatose bulleuse associée à une surcharge en fer. Cette maladie non héréditaire, essentiellement observée chez l’homme d’âge mûr, est induite par de nombreux facteurs (alcool, hépatite virale C, certains médicaments comme les estroprogestatifs…). Elle est la conséquence d’un déficit limité au foie d’une enzyme intervenant dans la chaîne de synthèse de l’hème, l’uroporphyrinogène décarboxylase.

Cette maladie est associée à un trouble du métabolisme du fer. Le stock de fer de l’organisme, le turnover et l’absorption du fer sont augmentés.

Cliniquement, il n’existe aucun signe de surcharge en fer. Un mécanisme d’action inhibiteur dépendant du fer et d’origine inconnue inhiberait l’enzyme dans le foie.

Une série de saignée améliore considérablement les signes cliniques. Un traitement par la chloroquine peut aussi être proposé.

Dans les années 1980, certaines études réalisées en Grande-Bretagne montrèrent une association entre la PCT et l’allèle HLA-A3 (lié à l’hémochromatose). Ces résultats furent infirmés par d’autres études notamment en France.

En 1997, une étude anglaise rapporta la présence d’au moins un allèle muté C282Y chez 44 % des sujets atteints de PCT (21 % d’entre eux étaient homozygotes C282Y sans association avec une hémochromatose) contre 11 % dans une population témoin.

Cette association fut aussi retrouvée en France, Hollande, aux États-Unis et en Australie. Une autre étude effectuée en Italie ne retrouva pas cette association. Mais, elle retrouva une association avec la mutation H63D (28,7 % chez les sujets atteints de PCT vs 12 % dans une population témoin). Ces études permettent de penser que les mutations du gène HFE confèrent une susceptibilité à la PCT. Certains auteurs ont montré aussi une association avec un polymorphisme dans le gène codant pour le TfR. Ces résultats font évoquer un rôle probable d’un grand nombre de gènes du métabolisme du fer dans la pathogenèse de la PCT, maladie multifactorielle [4]. D’où la recherche systématique des mutations C282Y et H63D chez les patients atteints de PCT.

3.1.7.2. Hépatite C

La prévalence des mutations sur le gène HFE ne diffère pas entre les sujets atteints d’hépatite C et la population générale.

Dans l’hépatite C, une surcharge modérée en fer est souvent observée (selon les études, 18– 35%). La surcharge en fer dans le foie est encore plus importante chez les patients en phase

terminale de l’hépatite. Certaines études ont montré une association entre la surcharge en fer hépatique et la mutation C282Y sur le gène HFE. Il semblerait qu’elle contribue à la surcharge en fer et à la fibrose observée au cours de la maladie (le fer est un inducteur de fibrose par stimulation des cellules de Kupffër et les cellules stellaires). Il ne semble pas qu’elle participe à l’évolution vers la phase terminale de la maladie. Certains auteurs ont aussi évoqué le rôle de la mutation H63D. Ces hypothèses, contredites par certaines études semblent progressivement se confirmer.

Ainsi, dans une étude récente, le rôle direct du fer sur la traduction du génome du virus VHC a été démontré. Cette action se fait par l’intermédiaire d’une interaction du fer avec le complexe protéique eIF3 (translation initiation factor 3) qui joue un rôle important dans l’initiation de la traduction (en interaction avec les ribosomes) au niveau de l’IRES (internal ribosome entry site) de l’ARN viral. Par ailleurs, le fer joue un rôle important sur le plan immunitaire. Une surcharge en fer réduit le nombre de précurseurs fonctionnels des lymphocytes T helper, favorise la croissance des cellules T suppresseurs et module négativement la génération de cellules T cytotoxiques.

Elle affaiblit par ailleurs le potentiel immun des macrophages en dirigeant la réponse immunitaire d’un profil Th1 vers un profil Th2. L’ensemble de ces dysfonctionnements immunitaires explique en partie qu’une surcharge en fer soit associée à une moins bonne réponse au traitement par l’interféron alpha [8].

3.1.7.3. Pharmacogénétique et HFE

La doxorubicine est un agent anticancéreux cytotoxique de la famille des anthracyclines, connue déjà pour sa cardiotoxicité dose dépendante et atteignant jusqu’à 20 % des patients traités. Cette molécule toxique aboutit à la formation des radicaux libres qu’elle produit, conséquence de la constitution d’un complexe avec l’ion Fe2+ qui après complexation, se transforme en Fe3+ puis formation de radicaux libres, peroxydation des lipides et atteinte de l’ADN. Le rôle du fer dans l’action toxique de cette molécule est donc déterminant. Il a aussi été montré qu’une surcharge en fer expérimental accroissait la toxicité de la doxorubicine. Par ailleurs, le traitement par doxorubicine augmente le fer sérique et la saturation de la transferrine

dans le sérum. Sur ces bases, certains auteurs ont donc pensé qu’une surcharge en fer d’origine génétique pouvait avoir des conséquences importantes sur la toxicité de la doxorubicine.

Une étude a montré l’influence néfaste de la mutation C282Y (sur le gène HFE) sur la cardiotoxicité de la doxorubicine par suite de la surcharge en fer qui en résulte. L’étude a été réalisée sur des souris KO hfe –/– (homozygote) et +/– (hétérozygote).

Les auteurs observent non seulement une exacerbation de la surcharge en fer dans le foie et dans le coeur après traitement par la doxurubicine mais aussi une mortalité augmentée.

Dans le coeur, les auteurs ont observé une souffrance mitochondriale importante consécutive à cette surcharge en fer.

Le complexe fer–doxorubicine agirait sur le pool total des IRP dans la cellule altérant ainsi le métabolisme du fer dans la cellule.