MOTS CLÉS

VEGF; Angiogénèse; Antagonistesdes récepteursde l’AngiotensineII; Inhibiteursde l’enzymede conversion Résumé

Introduction.—Unegrandecontroverseanimela littératureconcernantlerôle potentieldu systèmerénine-angiotensine(SRA)danslatumorogenèse.L’objectifdecetterevueestdonc dedéterminerl’implicationdecettevoieencancérologie,puisplusspécifiquementdansles cancersurologiques.

Matérieletméthode.—Unerevuesystématiquedelalittératuresurlabasederecherche Pub-medaétéeffectuéeenutilisantlesmotscléssuivants,seulsouencombinaison:cancer,renin, angiotensin,VEGF,AT1R,antagonistsofangiotensin-2receptors,inhibitorsofangiotensinogen converting.

Résultats.—Denombreuxcancers(sein,estomac,vessie,astrocytome,glioblastome,ovaire, utérus,pancréas, rein,prostate, surrénale)exprimentuneforteconcentrationd’AT1-Rdans lestissustumoraux.L’Ang-IIestalorscapabled’induirel’expressionduVEGF-Aetainsi favori-serlanéoangiogenèse,maisaussid’activerdifférentesvoiesdesignalisationimpliquéesdans la proliférationcellulaireetd’inhiberl’apoptose.Plusieurs modèlesanimauxdexénogreffe ontdémontréuneefficacitéanti-tumoraledesbloqueursduSRA,seulsouenassociationaux thérapies,réduisantl’angiogenèseetlacroissancetumorale.Desdonnéescliniquesissuesde

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:gregory.verhoest@chu-rennes.fr(G.Verhoest).

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74 G.Verhoestetal. sériesrétrospectivesontégalementmisenévidenceuneaugmentationdestauxdesurviesans progressionoudestauxderéponsechezdespatientstraitéspardesbloqueursduSRA.

Conclusion.—Denombreusesdonnéesontsemblédémontrerl’implicationdelavoie rénine-angiotensinedanslacarcinogenèse, ainsiqu’uneffetanti-tumoraldesbloqueursduSRA,en complémentdestraitementsanti-cancéreux.Desétudescliniquessontàprésentnécessaires pourconfirmercesdonnéesexpérimentales.

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KEYWORDS VEGF; Angiogenesis; AT1R; Antagonistsof angiotensin-II receptors; Inhibitorsof angiotensinogen convertingenzyme Summary

Introduction.—A controversy animates the literature on the potential role of the renin-angiotensinsystem (RAS) in tumorogenesis.The objective ofthisreview was to determine theinvolvementofthispathwayincancer,andmorespecificallyinurologicalcancers.

Materialandmethod.—WemadeasystematicreviewofarticlesreferencedinPubmed,using thefollowingkeywordsaloneorcombined:cancer,renin,angiotensin,VEGF,AT1R,antagonists ofangiotensin-2receptors,inhibitorsofangiotensinogenconverting.

Results.—ManytypesofcancersoverexpressAT1-Rintheirtumoraltissues(breast,stomach, bladder,astrocytoma,glioblastoma,ovary,uterus,pancreas,kidney,prostate,adrenalgland). Ang-IIcaninduceVEGF-Aexpressionandpromoteneoangiogenesis,butalsocantriggerdifferent molecularpathwaysinvolvedincellproliferationorinhibitapoptosis.Severalxenograftmurin modelsdemonstratedanti-tumoralefficacyofRASblockers,aloneorusingcombinedtherapies, targetingangiogenesisandslowingdowntumorgrowth.Retrospectivestudiesinpatientshave alsorevealed abetterprogression-freesurvivalandabetterresponse totherapiesinthose treatedwithRASblockers.

Conclusion.—ManydataseemtodemonstratetheinvolvementoftheRASincarcinogenesis,as wellasanti-tumoraleffectofRASblockersinadditiontoanti-cancertreatments.Clinicaldata arenowexpectedtoconfirmtheseexperimentalfindings.

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Introduction

Depuisdenombreusesannées,lestraitementsvisantà blo-querle systèmerénine-angiotensine(SRA) sont largement utilisés dans les maladies cardio-vasculaires et néphrolo-giques,etplusparticulièrementdanslapriseenchargede l’hypertensionartérielle.Sonrôleprotecteursurlesystème cardio-vasculaireetses effets secondaires chezlafemme enceinteoulesinsuffisantsrénauxontétélargement ana-lysées dans les études précliniques mais aucune donnée n’existe concernantle risqueoncologique de ces médica-ments.Récemment, une controverse est apparue dans la littérature sur ce point au vu de plusieurs méta-analyses

[1].Si l’une enfait unfacteur de risque d’augmentation del’incidencedescancers,maissansenmodifierlasurvie spécifique [2], 2autres sont venues par la suite contre-direces conclusions [3,4].Néanmoins, de nombreux biais méthodologiquesexistaientdanscesdifférentesétudesdont ni l’objectif principal ni même les objectifs secondaires n’étaientd’évaluerlerisquetumoral.Laduréedesuiviétait deplustropcourteetlesfacteursderisqueusuelsde sur-venuede cancers telque le tabagisme n’étaientpas pris encompte [5].Pour autant, plusieurs études deregistres apportentdesconclusionsdifférentes,retrouvantmêmeun rôleprotecteurdesbloqueursduSRA[6,7].Malgrélesbiais inhérentsaux étudesrétrospectives, ce caractère protec-teuraégalementétéretrouvéchezdespatientstraitéspour différentstypes decancers commelepoumon, lesein ou lecancerdurein[8—10],améliorantlaréponseaux traite-ments,lasurvie,toutenréduisantlerisquederécidive.Ces

travauxcliniquessontàmettreenregarddenombreux tra-vauxscientifiquesayantportésurdesmodèlescellulairesou animaux.Cesderniersviennentrenforcerl’hypothèsed’un rôleduSRAdans lacarcinogenèseetsurtout d’uneaction anti-tumoraledesbloqueursduSRA.

Dufait durôleprépondérant del’angiotensine-2 (Ang-II) dans l’embryogenèse de l’appareil urinaire et de l’expression intense de ses récepteurs dans le tissu rénal adulte,ilestlicitedeseposerlaquestiond’unlien spéci-fiqueentreSRAetcancersurologiques.Latumorogenèseest eneffetunphénomènecomplexefaisantintervenirde nom-breusesvoiesdesignalisation,interagissantlesunesavecles autres [11,12].Dans cette revue dela littérature, l’effet anti-tumoral du SRA via l’Ang-II est exposé ainsique son implicationdanslescancersurologiques.

Matérielet méthode

Une revue systématique de la littérature sur la base de recherche Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) a été effectuée en utilisant les mots clés suivants appartenant à l’arborescence Mesh, seuls ou en combinaison: cancer, renin,angiotensin,VEGF,AT1R,antagonistsof angiotensin-II receptors, inhibitors of angiotensinogen converting enzyme. Tous les articles en langue anglaise et franc¸aise ontétéétudiés,sanssélectionparrapportàl’impactfactor delarevue,etsanslimited’accèsparnosinstitutions (uni-versitéRennes1,CNRS).Lesétudesexpérimentalessurdes modèles cellulaires commeanimaux, ainsique les études

Systèmerénine-angiotensineetcancersurologiques 75 méta-analysesourevuesdelalittérature enanglaiseten

franc¸aisayanttraitauSRAontétésélectionnées.

Lesystème rénine-angiotensine

PrincipauxrôlesduSRA

LeSRAconsisteenunecascaded’interactionsbiochimiques aboutissant àla production d’Ang-II, effecteurmajeur de cettecascadehormonale.C’estl’undesprincipaux comple-xes de régulation de la pression artérielle ainsi que de l’équilibre hydrosodé de l’organisme, principalement par ses effets rénaux. Il participe aussi à la régulation de la vasomotricitéetau remodelagetissulairedansle système cardio-vasculaire [13]. Les différents composants du SRA jouentunrôleimportantdansl’embryogenèseetle déve-loppementdesorganes,notammentdesreins[14].Àl’âge adulte, de nombreux tissus expriment tout ou partie des composantsduSRA,aupremierrangdesquelslesreinsmais aussilefoie,lepancréas,lecœur,lespoumonsetlecerveau

[13].

Produite par le foie, l’angiotensinogène est trans-formé sous l’effet de la rénine en angiotensine-1. L’enzymedeconversionvientalorsrapidementtransformer l’angiotensine-1en Ang-II, qui peut alors agirsur ses cel-lulesciblesparl’intermédiaireprincipalementde2typesde récepteur:lerécepteurdetype1(AT1-R),etlerécepteur detype2(AT2-R)del’angiotensine(Fig.1).C’estlorsdeces étapesdetransformationsenzymatiquesqueviennentagir lesdifférentes thérapeutiquesinhibitrices duSRA: inhibi-teursdelarénine, del’enzyme deconversion (IEC)oules antagonistesdesrécepteursdel’Ang-II(ARA-2).

AT1-RetAT2-R:lesrécepteursdel’Ang-II

Ces2récepteursappartiennentàlafamilledesrécepteurs à7segmentstransmembranaires.Aprèsfixationdel’Ang-II, ils s’homodimérisent pour exercer leurs actions physio-logiques: libération de l’aldostérone, vasoconstriction et régulationdel’équilibrehydrosodé[15](Fig.1).

Danslemêmetemps,AT1-Restphosphorylé,internalisé puisdégradé,pouvantainsiactiverplusieursvoiesde signali-sationliéesauxtyrosineskinases:Erk,MAPKetjun-Ketainsi induirelesremodelages rénauxetcardio-vasculaires [16]. Enfin, AT1-R semble pouvoir transactiver certains récep-teurs de croissance comme l’EGF-R, comme décrit dans l’hypertrophiecardiaque[17].

AT2-Rutilisepoursapartdesvoiesdesignalisation dif-férentes en faisant intervenir les phosphatases, la GMP cycliqueetlaphospholipase-A2.Ildiminuealorslapression artérielleparaugmentationdelasynthèsed’oxydenitrique etaugmentationdelanatriurèse,maisdiminueégalement laproliférationcellulairetoutenaugmentantl’apoptoseet ladifférenciationcellulaire[1,18].

Dans de nombreux types de cancers (sein, estomac, vessie, astrocytome, glioblastome, ovaire, utérus, spino-cellulaire, pancréas, rein, prostate, surrénale) une forte concentration d’AT1-R a pu être retrouvée dans les tis-sus tumoraux, démontrant ainsi un lien entre agressivité tumorale (tumeurs de stade et de grade élevés) et niveau d’expression de ce récepteur [1]. La surexpres-sion d’AT2-R n’est observée que dans certaines tumeurs agressives telles que le glioblastome [19], le carcinome rénal à cellules claires [20] ou les cancers gastriques

[21].

76 G.Verhoestetal.

Rôledesrécepteursdel’Ang-IIdansla

carcinogenèse

Denombreuxmodèles cellulairesou animauxontapporté lapreuvedel’implicationdel’Ang-IIdans lesmécanismes deprogressiontumorale.Cerôleestessentiellementmédié parl’activationd’AT1-R.

Mécanismesd’action

Essentiel à la néovascularisation au sein de la tumeur et à la croissance tumorale, l’Ang-II est capable d’induire l’expression du VEGF-A et ainsi favoriser la néoangioge-nèse au sein de nombreuses tumeurs [22,23] (Fig. 2). L’Ang-IIest égalementimpliquéedanslaprolifération cel-lulairevial’activationdeplusieurscascadesmoléculaires: lavoiePI3-kinase/Akt[24],NF-␬B(nuclearfactor-␬B)[25], PAX2 (paired homeobox 2), STAT3 (signal transducer and

Figure2. Rôledel’Ang-IIsurlesdifférentesvoiesdesignalisation liéesàlaproliférationetlamigrationcellulaire,ainsiquelesvoies del’angiogenèse:a:lastimulationd’AT1Rparticipeàlaproduction deHIF-1␣, etaugmentel’expression duVEGFR2partransduction du signal; b:AT1R transactive EGFR, induisant une stimulation desvoies de la proliférationet de la migration cellulaire (ERK, Pi3K-AKT, STAT3, JAK, PAX2), de l’angiogenèse (ERK, Pi3K-AKT) etde l’inflammation(ERK, NF-␬B),tout enréduisant l’apoptose

activatoroftranscription3)etJAK(junactivatingkinase)

[26]. Il a également été démontré une implication de la voie de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) dans différentsmodèlescellulairesendothéliaux,après transac-tivation du récepteur par AT1-R et Erk1/2 (extracellular signal-regulatedkinases)[27—29].Enfin,l’Ang-IIestcapable d’inhiber certaines voies de l’apoptose via AT1-R [24], notamment enaugmentant la survivineet en supprimant l’activité de la caspase-3via l’activation de la voie PI3-kinase/Akt[30].

Modèlesthérapeutiquesexpérimentaux

Cesconstatationsscientifiquesdansdifférentstypesde can-cers ont tout naturellement amené à vouloir tester les bloqueurs duSRA à viséeanti-tumorale.Le blocage de la fixation del’Ang-II à AT1-R parunantagoniste des récep-teurs de type1à l’Ang-II (ARA-2) a ainsi été utilisé dans de nombreuxmodèles expérimentaux. Cette classe médi-camenteuse de la famille des Sartans est un traitement déjàlargementutiliséetconnudanslaprise enchargede l’hypertensionartérielle etdela protéinurie. L’utilisation desinhibiteursdel’enzymedeconversionde l’angiotensine-1(IEC)amontrédespropriétésanti-tumoralesidentiques, maisfinalementpeudetravauxl’ontétudié.

L’inhibition de la néoangiogenèse par diminution de la sécrétion de VEGF-A par les cellules tumorales est le principal mécanisme incriminé. In vitro, on constate une diminution de la production de VEGF-A sous l’action des ARA-2[22,31,32].Dansdesmodèlestumorauxchezla sou-ris,l’utilisationdesARA-2montreunnetralentissementde la croissance tumorale [33], ainsi que de la progression métastatique dansles cancersdigestifs [34].La proliféra-tioncellulaireauseindenombreusestumeursestégalement inhibée (mélanome, ostéosarcome, sein), via l’activation de la voie Erk1/2associée à la transactivation de l’EGFR

[35—37].Parmilesautresmécanismesanti-tumoraux incri-minés,ilestdécritunediminutiondelalymphoangiogenèse parles ARA-2[38],une induction del’apoptose [39]mais aussiunelimitationdel’activationdelavoieTGF-␤dansun modèlemurindecancerdupancréas[40].Enfin,l’utilisation d’ARA-2comme des IEC semblent inhiber l’inflammation locale[41]etl’invasiontumoralelocale[42].

Dans des modèles murins de xénogreffe, l’utilisation d’IEC dans le cancer dupoumon potentialisait l’efficacité de la radiothérapie [43]. Ces effets bénéfiques ont aussi étéconstatésenassociationavecle5-fluoro-uracil[44]ou l’interféron-␤[45]dansl’hépatocarcinome,ainsiquedans unmodèleanimaldecancerdupancréasenassociationavec lagemcitabine[46],potentialisantleseffetsanti-tumoraux de ces différents traitements cytotoxiques. Finalement, dans unmodèlede souristrangéniques,l’utilisation d’IEC permettaitàlafoisderalentirlaprogression,maisausside prévenirlasurvenued’uncancerdupancréas[47].

Lerôle d’AT2-Rdans lesmécanismesde tumorogenèse reste actuellement peu explicité. Il semblerait en effet qu’une spécificité d’action soit dépendante du type de cancer, avec un effet soit pro soit anti-oncogène [1]. À la différenced’AT1-R,seulesquelques tumeursagressives semblent exprimer AT2-R.Les résultats sont cependant à

Systèmerénine-angiotensineetcancersurologiques 77 récepteur. L’interaction entreles 2récepteurs

transmem-branairesrested’autrepartàdéfinir.

Implicationdel’Ang-II danslescancers

urologiques

L’implication du SRA et de l’Ang-II a été étudiée dans denombreuxcancers.Dans ledomaine plus spécifiquede l’urologie, plusieurs travaux ont égalementpu démontrer leurrôlepotentieldanslacarcinogenèse.Ilestégalement licitedesedemanders’ilexisteunlienaveclescarcinomes àcellulesrénales,puisquelesreinssontleseffecteurs prin-cipaux du SRA et sont les organes qui expriment le plus fortementàl’étatphysiologiquelesrécepteursàl’Ang-II.

Danslecancerdeprostate

Il a été en effet constaté en PCR quantitative une surexpression de l’ARN messager d’AT1-R de patients atteintsdecancerdeprostate,comparativementauniveau d’expressiondansdutissuprostatiquenoncancéreux. AT1-R transactivait alors le récepteur à l’EGF, conduisant à une activation dela voie Erk [29].Ceci est d’autantplus intéressantquel’amplificationdel’EGFRestfréquemment associée à la progression tumorale et que des stratégies thérapeutiquescommel’Herceptine®(trastuzumab)utilisée danslecancerduseinetciblantspécifiquementl’EGFRont étédéveloppés [48].D’autresvoies moléculairesont éga-lement été explorées, et l’Ang-II était capable d’induire lasurexpressiondePAX2impliquédanslacroissance tumo-rale. L’utilisation alors d’un ARA-2entraînait un blocage decettevoie[26].Enfinlasurexpressiond’AT2-Rinduisait uneapoptosevialacaspase-3,indépendammentduniveau d’expressiondel’Ang-II[49].

Dansunmodèlecellulairedecancerdeprostaterésistant àlacastration,AT1-Rsetrouvaitsurexpriméentraînantune surexpressiondeHIF-1␣etdeEts-1dansle noyau[50].Le blocageparunARA-2invivoengendraitalorsune suppres-siondel’expressionduVEGF,dutauxdePSAdans lesang ainsiquede lacroissance tumoralechezlasouriscastrée

[51]. Dans d’autres travaux utilisant unmodèle murin de xénogreffe, l’administration de candesartan entrainait de fac¸onidentiqueunralentissementdelacroissancetumorale ainsiquedel’angiogenèse[29].

Uneseuleétudecliniqueprospectivepilotenoncontrôlée aétéréaliséechez23patientsprésentantuncancerde pros-taterésistantàlacastration.L’associationdecandesartan à un blocage androgénique complet permettait une dis-crèteaméliorationdessymptômesdouloureuxainsiqu’une diminutiondutaux dePSA[52].Faceàces constatations, d’autresétudescliniquesmériteraientd’êtreréaliséespour endéterminerl’impact.

Danslecancerdevessie

Peu de travaux portent actuellement sur le lien entre cancers de vessie et SRA. Tous ont été réalisés par la mêmeéquipe.L’étudesurunmodèlecellulairedetumeur vésicalehumainetraitéparcandesartanamontréune sous-expressiondel’expressionduVEGFetdel’interleukine-8en IHC,maissansengendrerdetoxicitédirecte.Cette consta-tationinvitroétaitconfirméesurunmodèleanimal,avec unralentissementdelacroissancetumoraleetdeladensité

microvasculairechezlessouristraitées[53].La combinai-sond’unARA-2àuntraitementcommele paclitaxeloule cis-dichlorodiammineplatinum,utiliséscommunémentdans letraitementdescancersdevessie,potentialisaitalorsles effetsdutraitementcytotoxiqueeninhibantl’angiogénèse eteninduisantplusd’apoptose[23,54].

Danslecancerdurein

Jusqu’àprésent,denombreuses voies designalisationont puêtreexploréesdanslecancerdurein,avecpour consé-quenceledéveloppementdethérapiesciblées[55].Malgré tout, de nouvellesapproches sont envisagées et l’impact d’autresvoiesmoléculairescommecelleduSRA sont étu-diées[11].

Dans un modèle de xénogreffe de cancer du rein, on pouvait ainsi observer que la prise d’IEC entraînait une réduction de la taille tumorale [56]. De la même fac¸on, laprised’ARA-2diminuaitledéveloppement etlenombre de métastases pulmonaires, mais réduisait également la concentrationdeVEGFcirculantcommelenombrede néo-vaisseauxdans leslocalisations secondaires chezla souris

[57].Enfindansnotremodèleanimalexpérimentalde carci-nomeàcellulesclaires,lacroissancetumoraleétaitralentie paruntraitementassociantdusunitinibàunARA-2, compa-rativementausunitinibouàl’ARA-2prisdemanièreisolée. L’associationdes2traitementsengendraitplusdenécrose, etuneréductionsignificativedelavascularisationcentrale delatumeur[58].

Chez l’homme, nous avons pu démontrer dans une série rétrospective de 84patients opérés d’un cancer du rein, un lien entre agressivité tumorale et niveau d’expression d’AT1-R.Son niveau d’expression déterminé parimmunohistochimiecommeparWesternBlotétaitalors significativement augmentée pour les tumeurs de grade Fuhrman 4. Cette surexpression était corrélée à la sur-vie sans progression des patients [20]. Une autre étude a été réalisée chez 127patients traités par inhibiteurs de tyrosine kinases pour un carcinome rénal à cellules claires métastatique entre 2004et 2010. Les auteurs ont ainsi comparé 44patients ayant rec¸u un IEC ou un ARA-2, avec 83patients n’ayant rec¸u aucune de ces 2classes thérapeutiques. Ceux traités par un bloqueur du SRA présentaient alors une meilleure réponse au traitement anti-angiogénique et avaient une survie sans progression significativementaméliorée[10].Danslecancerdurein,la pertinencedecetteassociationestrenforcéeparlefaitque lesARA-2sontcapablesd’inhiberlasécrétiondeVEGF, prin-cipalecibledesinhibiteursdetyrosineskinases,maisaussi lavoiedel’EGF[59].

Conclusion

De nombreuses données expérimentales et cliniques ont démontré une implication de la voie rénine-angiotensinedans lacarcinogenèse. Uneffetanti-tumoral des bloqueurs du SRA semble mis en évidence, sur-tout s’ils sont utilisés en complément des traitements anti-cancéreux conventionnels. À l’heure actuelle, aucun essaiclinique prospectif combinant bloqueursdu SRA aux différentesthérapeutiquesanti-tumorales n’aété conduit

78 G.Verhoestetal. pourendéterminerl’impact.Cettequestionmérite

cepen-dantd’êtreposéeauvudesnombreuses donnéespubliées jusqu’àprésent.

Déclarationd’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

Remerciements

RégionBretagne,universitéRennes1,Fondsderecherche del’Associationfranc¸aised’urologiepourleursoutien finan-cier.

Références

[1]Dolley-Hitze T, Verhoest G, Jouan F, Le Pogamp P,

Arlot-Bonnemains Y, Oger E, et al. Récepteurs de type 1à l’angiotensine-2 (AT1R) et cancers. Nephrol Ther 2013;9:85—91.

[2]Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC.