Mort cellulaires atypiques 58

a. Entose

L’entose est un type de mort émergeant qui tend à devenir le quatrième type de mort cellulaire programmée. L'entosis est une forme de cannibalisme cellulaire ou xénophagie (destruction intracellulaire d’organismes étrangers) découvert dans les tumeurs humaines mais se produisant également dans les tissus sains, au cours de laquelle les cellules se détachent de la matrice extracellulaire et perdent la signalisation de l’intégrine, les cellules forment entre elles lors d’interactions des jonctions adhérentes contenant des E-cadhérines et des β–catenines. Ces adhérences vont permettre l'engloutissement de cellules viables par des cellules non phagocytaires de même type (homotypique) ou différent (hétérotypique) (structure « cellule- dans-cellule ») (Martins, Raza et al. 2017, Galluzzi, Vitale et al. 2018). Cette internalisation de cellules est un phénomène indépendant des processus apoptotiques (Overholtzer, Mailleux et al. 2007). Les cellules entotiques internalisées sont éliminées par dégradation lysosomale par les cellules hôtes, dans certains cas ces cellules entotiques échappent à la mort ou se divise à l’intérieur de leur cellule hôte, puis sont libérées et recommencent à proliférer (Martins, Raza et al. 2017).

b. Ferroptose

La ferroptose est une mort cellulaire régulée, découverte récemment, intitiée par des perturbations oxydatives du microenvironnement intracellulaire, une peroxydation lipidique sévère, qui repose sur la génération de ROS et la disponibilité en fer et se caractérise principalement par un rétrécissement du volume cellulaire et une densité membranaire mitochondriale. La ferroptose est sous le contrôle de l’enzyme Gluthation-PeroXydase 4 (GPX4), cette enzyme limite la peroxydation lipidique et est donc capable d’inhiber de manière endogène la ferroptose. La ferroptose est indépendante des caspases, des composants des nécrosomes et des CYPD (CYcloPhilin D), et de la machinerie moléculaire de l'autophagie, cependant elle manifeste un morphotype nécrotique (Galluzzi, Vitale et al. 2018). Cette mort cellulaire est impliquée dans des pathologies humaines, notamment dans la survenue et la prolifération d’un certains types de tumeurs, le cancer du pancréas, le carcinome rénal et la carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) (Yu, Guo et al. 2017).

- 59 - c. Pyroptose

La pyroptose est déclenchée par des perturbations de l’homéostasie intra- ou extracellulaire liée à l’immunité innée (lors d’invasion par des agents pathogènes, notamment en présence du LPS cytosolique des bactéries Gram négatives) et est caractérisée par la condensation de la chromatine ainsi que le gonflement cellulaire entrainant la perméabilisation de la membrane plasmique. Cette mort cellulaire repose sur l’activation d’une ou plusieurs caspases (y compris CASP1, CASP3, CASP11 murine, et ses homologues humains CASP4 et CASP5) en fonction du stimulus initiateur et est associée à la sécrétion d'IL-1β et d'IL-18. La pyroptose dépend de la gasdermine D qui est un substrat des caspases inflammatoires et est une protéine qui entraine la formation de pores dans la membrane plasmique (porogène). Entrainant la libération du contenu cytoplasmique des cellules hôtes mourantes, fournissant ainsi des signaux pro-inflammatoires robustes (Man, Karki et al. 2017, Galluzzi, Vitale et al. 2018).

d. Parthanatose

La parthanatose est provoqué par des stimuli qui induisent des dommages à l’ADN, tels que les irradiations aux ultraviolet ou des agents alkylants, mais également par un stress oxydatif, l’hypoxie, l’hypoglycémie et les signaux inflammatoires, qui suractivent la Poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) une transférase impliquée dans la réparation de l’ADN. Cette hyperactivation de PARP1 entraine une catastrophe bioénergétique, la production de polymères PAR qui induisent la libération de la forme tronquée du facteur induisant l’apoptose (AIF) de la membrane mitochondriale externe et son entrée dans le noyau, où AIF induit une fragmentation nucléaire par un mécanisme méconnu et une condensation de la chromatine (Soriano, Mora-Espi et al. 2017, Galluzzi, Vitale et al. 2018). La synthèse et l’accumulation de PAR et la translocation nucléaire de AIF sont uniques à la parthanatose (Fatokun, Dawson et al. 2014).

e. Mort cellulaire NETotic

La NETose est une forme particulière et controversée de la mort cellulaire mise en évidence dans des neutrophiles PolyMorphoNucléaires (PMN) qui, en réponse à divers acteurs microbiens ou stimuli des récepteurs spécifiques tels que les TLR, libèrent des pièges extracellulaires neutrophiles (NET). Les NETs sont des réseaux de fibres libérés par les neutrophiles qui sont composées de chromatine décondensée dans un complexe avec différentes protéines granulaires et cytoplasmiques neutrophiles qui peuvent capturer, neutraliser et tuer les microbes (Yang, Jiang et al. 2015). La libération de NETs peut être retrouvée chez les mastocytes, les éosinophiles et les basophiles et n’entraine pas forcement

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une lyse cellulaire. Au vue de ces observations une investigation plus poussée est nécessaire pour déterminer si la NETose est un cas spécifique de ces sous-programmes de mort cellulaire limité aux cellules hématopoïétiques ou si elle constitue un mécanisme de mort cellulaire en soi.

f. Mort cellulaire lysosome dépendante

Les lysosomes sont des organites acides qui interviennent dans la dégradation intracellulaire des macromolécules grâce à leur contenu riche en enzymes hydrolytiques. L'endommagement de ces organites entraîne souvent la perméabilisation de la membrane lysosomale et la libération dans le cytoplasme du contenu lysosomale soluble, qui comprend des enzymes

protéolytiques de la famille des cathepsines (cathepsines B et D) et d’autres protéases

lysosomales (chymotrypsine B et protéinase 3). Ceci active plusieurs cascades intracellulaires qui favorisent un type de mort cellulaire régulée, appelée mort cellulaire lysosomale (Serrano- Puebla and Boya 2018). Les mécanismes moléculaires fonctionnant en amont de la perméabilisation membranaire du lysosome ne sont pas complètement élucidés. Dans certaines circonstances, la perméabilisation semble se produire en aval de la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale à la suite d'une signalisation apoptotique (Galluzzi, Vitale et al. 2018). Cette mort cellulaire dépendante des lysosomes peut être inhibée par un blocage pharmacologique ou génétique de l'activité de la cathepsine ou par la protection de la membrane lysosomiale, stabilisant ainsi l'organelle. Les altérations lysosomales sont courantes dans les cellules cancéreuses et peuvent augmenter la sensibilité de ces cellules à des agents qui favorisent la perméabilisation des membranes lysosomales (Serrano-Puebla and Boya 2018).

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