1. Régulation de l’expression de gènes codant des protéines impliquées dans
le métabolisme du cholestérol par la cocaïne et l’alcool dans le CPF
Au niveau du CPF, une diminution de l’expression du gène du transporteur du cholestérol Abca1 a été montrée suite à des expositions chroniques à l’alcool et à la cocaïne, chacune suivie de 3 semaines d’abstinence (Figure 25). L’exposition chronique à la cocaïne a aussi induit une diminution de l’expression de l’ApoE, une protéine qui lie le cholestérol et le transporte vers les neurones suite à son passage à travers le transporteur ABCA1. Nos résultats indiquent alors que les drogues d’abus diminueraient globalement les échanges cellulaires de cholestérol dans cette structure.
Dans notre étude, l’exposition chronique à l’alcool a aussi augmenté l’expression de la HmgcoA réductase, enzyme qui appartient à la voie du mévalonate et a diminué l’expression de l’enzyme de dégradation du cholestérol, la CYP46A1 (Figure 26). Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus dans une étude post- mortem réalisée chez l’homme, qui montre que l’exposition chronique à plusieurs drogues d’abus tels que la cocaïne, le cannabis et la phencyclidine conduit à des adaptations transcriptionnelles dans le métabolisme du cholestérol dans le cortex (Lehrmann et al., 2006). Notamment, ces travaux ont montré une augmentation de l’expression de la Fdft1, l’Apol2 et la Scarb1 impliqués respectivement dans la synthèse, le transport et la régulation du cholestérol (Lehrmann et al., 2006). Bien que les gènes spécifiquement altérés chez l’Homme et chez le rat soient différents. Ces résultats confirment l’idée que l’exposition chronique aux drogues d’abus altère l’expression des gènes
impliqués dans la voie du métabolisme cholestérol cérébral au niveau du CPF. Cette altération est spécifique de la drogue en question et peut persister même après une longue période d’abstinence.
2. Rôle potentiel du cholestérol dans les neuroadaptations observées dans le
CPF
Le CPF est une structure appartenant au système mésocorticolimbique et recevant des afférences dopaminergiques (Goldstein and Volkow, 2011). Cette structure joue un rôle dans la régulation des processus cognitifs, émotionnels et motivationnels (Granon and Poucet, 2000). En effet, la transition vers l’addiction serait liée à des neuroadaptations induites par les drogues dans cette structure, qui produiraient une perte de contrôle de la consommation de la substance et des déficits dans la prise de décision (Goldstein and Volkow, 2011). Il est important de noter que la rechute dépend de l’activité de plusieurs régions interconnectées, notamment des parties du cortex préfrontal (le cortex pré-limique et infralimbique) et des régions sous-corticales comme le NAc (Rebec and Sun, 2005). Les changements observés dans le cortex peuvent être dus à l’incubation du craving, phénomène qui apparait après le sevrage et responsable de l’apparition d’épisodes de rechute (Grimm et al., 2001). Ce phénomène serait accompagné par une augmentation de l’expression du transporteur DAT dans cette structure après une période d’abstinence faisant suite à une exposition chronique à la cocaïne (Grimm et al., 2002). L’expression du DAT au niveau membranaire est conditionnée par le taux de cholestérol au niveau membrannaire (Jones et al., 2012; Zeppelin et al., 2018). Ceci pourrait alors nous amener à déduire que le cholestérol pourrait jouer un rôle dans l’incubation du craving au niveau de cortex préfrontal observé suite à l’exposition chronique aux drogues d’abus. Par ailleurs, une exposition chronique à l’alcool induit une LTP au niveau du CPFm (Kroener et al., 2012). Une étude de Brachet et al a montré que lors d’une LTP, une perte du cholestérol globalement ou dans la membrane est observée. Cette perte au niveau du cholestérol pourrait activer sa synthèse (Burg and Espenshade, 2011). Dans nos résultats, au niveau du CPFm, une augmentation de l’expression de la HmgcoA réductase dans le CPFm est observée suite à une exposition chronique à l’alcool (article 1). Cette augmentation pourrait être l’indicateur de l’activation de la synthèse du cholestérol au niveau de cette structure.
Tous ces résultats montrent que le cholestérol pourrait être impliqué dans les neuroadaptations au niveau du système dopaminergique et glutamatergique observées durant l’abstinence suite à l’exposition chronique aux drogues d’abus.
Figure 26 : Schéma résumant les effets de l’exposition chronique à l’alcool et à la cocaïne sur l’expression des gènes codant les protéines impliquées dans le métabolisme du cholestérol au niveau du
CPF.
L’exposition chronique à l’alcool et à la cocaïne réduit l’expression du transporteur Abca1 au niveau du CPF. Globalement, l’exposition chronique à ces deux drogues les drogues d’abus diminuent les échanges cellulaires de cholestérol dans cette structure.
3. Effet potentiel de l’altération du métabolisme du cholestérol au niveau du
CPF sur l’addiction à la cocaïne et à l’alcool
Comme nous avons observés des adaptations transcriptionnelles au sein du métabolisme du cholestérol, nous avons recherché si la modulation de ce métabolisme pouvait avoir des conséquences sur l’addiction. Dans le cadre de notre étude, nous n’avons pas trouvé d’effet de la surexpression de la CYP46A1 au niveau de l’ACC sur le comportement de recherche de drogues (résultats supplémentaires). Ces résultats étaient discutés en détails dans la partie 3 des résultats de la thèse, donc nous nous focaliserons ici sur les implications potentielles dans l’addiction à l’alcool.
Plusieurs études sont envisagées pour évaluer l’effet de la surexpression de la CYP46A1 sur l’addiction à l’alcool.
a. Est-ce qu’une surexpression de la CYP46A1 avant l’exposition à l’alcool pourrait
altérer la prise d’alcool ?
Comme nous avons observés une diminution de l’expression de la CYP46A1 au niveau du CPF en réponse à l’alcool (Figure 26), nous allons étudier le rôle du cholestérol dans l’addiction à l’alcool plus directement. Dans ce but ; nous allons sur-exprimer la CYP46A1 dans l’ACC de rats avant toute exposition à l’alcool, et rechercher l’impact de cette surexpression sur la mise en place de la consommation excessive d’alcool. En effet, nos résultats indiquent que la mise en place de la consommation croissante d’alcool serait associée à une augmentation de la production de cholestérol via une augmentation de l’expression de l’enzyme le synthétisant. Ainsi, la surexpression de la CYP46A1 devrait contre-carrer ces effets en facilitant la dégradation du cholestérol néo-synthétisé.
b. Est-ce qu’une surexpression de la CYP46A1 durant la période d’abstinence pourrait
altérer la recherche de la drogue dans un protocole d’AA ?
Comme l’exposition chronique à l’alcool engendre une diminution de l’expression de la Cyp46A1 dans le CPF, sa surexpression suite à l’exposition à l’alcool devrait ramener son expression à un niveau supérieur. Ainsi, en envisageant un protocole comportant 1) une exposition intermittente à l’alcool, 2) une abstinence pendant laquelle le virus surexprimant la CYP46A1 sera injecté et 3) une administration opérante de l’alcool dans un protocole d’AA, il serait intéressant de déterminer si la modulation de la CYP46A1 et donc du métabolisme du cholestérol pendant l’abstinence pourrait conduire à des comportements de recherche de drogues différents chez les rats CYP par rapport au rats contrôles.