Modifications de régulation par les PPARs placentaires dans le diabète maternel

a- Modifications du métabolisme lipidique via les PPARs

Le diabète maternel conduit à des anomalies du métabolisme lipidique placentaire avec une accumulation lipidique dans le placenta concernant à la fois les acides gras et les triglycérides comme nous avons vu précédemment (Catalano PM et al, 2001). Les PPARs gamma pourraient être impliqués dans ces altérations lipidiques placentaires.

Bien que la production de l'acide arachidonique et de son métabolisme est augmenté

dans le placenta de femmes diabétique de type 1 (Kuhn DC et al, 1990), les métabolites qui en

résultent sont altérés avec augmentation du ratio thromboxane A / prostaglandines (White V et

al, 2002). La prostaglandine 15dPGJ2, issu du métabolisme de l'acide arachidonique, est un ligand naturel agoniste des PPARs, notamment PPAR gamma et PPAR bêta/delta. Elle a un rôle de régulation dans le métabolisme lipidique entre autres en inhibant les voies de la synthèse lipidique de novo. Chez la rate gestante avec diabète induit par la STZ, la concentration de 15dPGJ2, est retrouvée diminuée dans le placenta à E13.5 et à terme que ce soit in vivo et in vitro(Capobianco E et al, 2005; Capobianco E et al 2008). Cette diminution de la 15dPGJ2 a

- 125 - également été constatée chez l'Homme, notamment dans le placenta issu de femmes diabétique de type 1 ou ayant présenté un DG à terme avec une corrélation négative entre la concentration de 15dPGJ2 et le degré d'hyperglycémie (Jawerbaum A et al, 2004). La diminution de la 15dPGJ2 en cas de diabète maternel induirait une activation de cette voie anabolique de synthèse lipidique de novo placentaire avec in fine une accumulation lipidique dans le placenta. Toutefois, cette accumulation lipidique est également induite par un afflux lipidique en excès

provenant de la circulation maternelle. Il semblerait que cette régulation de la 15dPGJ2 est

PPAR gamma dépendante et indépendante (Capobianco et al, 2008; Jawerbaum A et al, 2004). La prostaglandine E2 (PGE2) a également été retrouvée diminuée dans le placenta diabétique, via PPAR delta (Higa R et al, 2007).

Les PPARs contribueraient donc dans le diabète maternel à participer à cette accumulation de lipides par inhibition de la production de prostaglandines tels PGE2 ou 15dPGJ2.

b- Modifications des médiateurs de l'inflammation via les PPARs

Les prostaglandines, par leur rôle anti-inflammatoire, sont également connues pour réguler la production du NO en l’inhibant (Jawerbaum A et al, 2004). De ce fait, dans le placenta diabétique chez le rat et chez l'Homme, la production de NO est sans surprise retrouvée élevée (puisque les prostaglandibnes sont basses) induisant un stress oxydatif placentaire. Cette régulation de la production de NO fait intervenir une régulation via les PPARs placentaires (Capobianco E et al, 2008; Jawerbaum A et al, 2004). Les PPARs contribueraient donc à participer au stress oxydatif.

c- Modifications de la placentation via les PPARs

L'invasion trohoblastique est médiée par des facteurs trophoblastiques par voie paracrine et par des facteurs utérins par voie autocrine. La dégradation de la matrice extracellulaire dépend de l’expression et de la sécrétion d’enzymes spécifiques, comme les métalloprotéases (MMPs).

- 126 - Les MMPs sont impliquées dans le processus d'invasion trophoblastique (Borbely AU et al, 2014). Parmi les MMPs placentaires impliquées, MMP-9 et MMP-2 régulent l'invasion des cellules trophoblastiques vers la muqueuse utérine. Le pouvoir invasif des trophoblastes est limité dans le temps et dans l'espace et il peut être régulé par des facteurs autocrines ou paracrines. Il a déjà été suggéré que le TNF-alpha placentaire, facteur de l'inflammation, peut être un des facteurs de croissance impliqué dans la prolifération des cellules trophoblastiques (Yang Y et al, 1993). Il est suggéré que le TNF-alpha induit la sécrétion de MMP-9 par les éosinophiles via une voie p38 MAPK (Cohen M et al, 2006), que l'urokinase plasminogen activator (uPA) cytotrophoblastique et décidual est impliqué dans la migration des cellules trophoblastiques (Chapman et al, 1997) et que le plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) cytotrophoblastique assure la stabilité de l'interface foeto-maternelle (Feng Q et al, 2000).

L'hyperglycémie maternelle altère le profil invasif et prolifératif des cytotrophoblastes lors du 1er trimestre chez l'Homme (Uddin MN et al, 2013). Suwaki et al ont suggéré que la voie des PPARs gamma est impliquée dans l'insuffisance placentaire induite par l'hyperglycémie. L'expression placentaire des PPARs gamma est retrouvée augmentée ches les souris diabétiques comparées à des souris contrôles de E11.5 jusqu'au terme (Suwaki N et al, 2007). Une étude à notre connaissance fait état de données différentes avec diminution de l'expression placentaire des PPARs gamma dans le placenta diabétique, mais dans des conditions d'hyperglycémie maternelle différentes, plus modérées (Jawerbaum A et al, 2004). Il semble donc que le degré d'hyperglycémie maternelle, autrement dit la sévérité du diabète maternel influence cette expression mais le mécanisme exact reste à être précisé.

L'Hormone chorionique gonadotrope (HCG) reflète la différenciation trophoblastique au sein du placenta. La production d'HCG est augmentée in vitro dans des conditions d'hyperglycémie (Suwaki N et al, 2007). L'hyperglycémie accèlère la différenciation du trophoblaste au détriment de la prolifération cytotrophoblastique (Hinck L et al, 2003). Les PPARs gamma accélèrent la différenciation du cytotrophoblaste en syncytiotrophoblaste qui devient beaucoup plus résistant à un environnement hypoxique en augmentant la production d'HCG (Shalom-Barak T et al. 2012).

Ainsi l'hyperglycémie maternelle (Figure 26) peut altérer les cellules cytotrophoblastiques, induire un stress oxydatif en activant la voie p38 MAPK et les PPARs gamma avec pour conséquence une hypoxie placentaire, une dysfonction endothéliale et in

- 127 - fine une insuffisance placentaire. L'activation de la voie p38 MAPK induit une diminution en parallèle de l'uPA, du PAI-1 et donc de la MMP-9. La diminution de la MMP-9 va altérer la migration et l'invasion trophoblastique avec in fine une placentation anormale, une diminution de remodelage des artères spiralées et une possible hypoxie placentaire. Récemment, il a été évoqué que l'hyperglycémie serait responsable de la création d'un milieu anti-angiogénique au 1er trimestre de grossesse au sein des cellules cytotrophoblastiques avec diminution des facteurs proangiogéniques comme le vascular endothelial growth factor (VEGF) ou le placental growth factor (PIGF) qui peuvent aussi participer à l'hypoxie placentaire éventuelle (Uddin MN et al, 2013)(Figure 29).

Figure 29 Hypothèse mécanistique de dysfonction placentaire induite par l'hyperglycémie, d'après Uddin MN et al, 2013

uPA: urokinase plasminogen activator; (PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1); MMP-9: métalloprotéase 9; VEGF: vascular endothelial growth factor; PIGF: placental growth factor; PPAR: r peroxisome proliferator-activated receptor