Les modifications cellulaires :

1-1 – Les modifications de la paroi vasculaire : 1-1-1 L’épaississement de la membrane basale :

L’épaississement de la membrane basale des capillaires constitue l’une des premières modifications histologiques retrouvées dans la rétinopathie diabétique, il intéresse de manière variable tous les capillaires rétiniens et semble prédominer sur le pôle artériel des capillaires ainsi que sur les artérioles précapillaires. [9]

Actuellement, on pense que l’épaississement serait secondaire à :  L’accumulation des polyols, sorbitol et galactitol. [10]  L’augmentation du métabolisme des cellules endothéliales.  La rupture de la barrière vasculaire. [10,11]

 L’hyperperméabilité de la barrière endothéliale permettant

l’infiltration de la membrane par des éléments hématogènes tels que cholestérol, lipoprotéine, fibrine, hémosidérine, hématies et plaquettes.

Cet épaississement de la membrane basale entraine une séparation des péricytes et des cellules endothéliales, sans pour autant modifier, à un stade de début, les contacts entre ces deux types cellulaires. [12]

1-1- 2 L’altération des péricytes :

La rétinopathie diabétique est marquée par une disparition précoce et progressive des péricytes, [13, 14, 15, 16, 17,18] ce qui a pour conséquences essentielles :

 Une prolifération et une anomalie de distribution des cellules endothéliales.

 Une colonisation gliale des capillaires. [20]

 Une altération de la constructibilité des ces derniers. 1- 1- 3 L’altération des cellules endothéliales :

La prolifération des cellules endothéliales constitue l’une des particularités de la rétinopathie diabétique responsable de l’oblitération des capillaires par réduction de leur lumière. La fenestration des cellules endothéliales et l’altération possible des jonctions intercellulaires contribuent à la rupture

précoce de la barrière hématorétinienne interne.

1-1- 4 Les modifications de l’épithélium pigmentaire :

L’épaississement progressif de la membrane basale de l’épithélium pigmentaire [11], ainsi que la diminution des replis cellulaires basaux et la dégénérescence des organelles conduisent à une nécrose focale de l’épithélium pigmentaire ainsi qu’à la mort cellulaire qui entraine une augmentation de la perméabilité à la peroxydase [20], témoin de la rupture de la barrière

1-1- 5 La rupture de la barrière hémato-rétinienne :

La rupture de la barrière hématorétinienne est caractérisée par le passage anormal des constituants plasmatiques dans la rétine et dans le vitré. Ce passage peut se faire soit :

 Entre cellules endothéliales, ce qui suppose l’ouverture des jonctions serrées.

 A travers la cellule endothéliale elle-même, entrainant une perméabilité accrue de la membrane plasmique ou une augmentation du transport vésiculaire [21, 22].

L’altération de la barrière hématorétinienne provoque une

hyperperméabilité des capillaires rétiniens et éventuellement un œdème maculaire si le liquide d’origine plasmatique s’accumule dans la rétine et épaissit celle-ci.

[Le VEGF, outre sa capacité à induire une néovascularisation, possède la propriété de rompre la barrière hématorétinienne en ouvrant les jonctions serrées] [23, 24, 25, 26.]

1-2 Les lésions neuronales :

Parmi de multiples mécanismes aboutissant aux lésions rétiniennes par hypoxie ou ischémie, on cite la libération excessive des acides aminés

excitateurs AAE (glutamate, aspartate) qui sont les principaux

neurotransmetteurs des tissus neuronaux. Leurs rôles, dépolarisateur et excitateur neuronal, sont connus depuis plus de 30 ans. (27,28)

Dans les conditions pathologiques telles que l’ischémie , la libération excessive et le défaut de recaptage de ces AAE est responsable d’une stimulation intense et brève d’un grand nombre de R-NMDA à l’origine d’un influx calcique conduisant à une destruction neuronale par des cascades cytotoxiques (activation d’enzymes du catabolisme :protéase, lipase, endonucléase)[29,30,31,32 ,33,34 ,35].

Cette destruction se traduit par une réduction des potentiels au niveau de l’électrorétinogramme chez les patients atteints de rétinopathie diabétique, la vision des couleurs et la vision de contraste sont aussi altérées.

1- 3 L’atteinte des cellules gliales :

Au cours de la rétinopathie diabétique proliférante, l’étude de fines membranes épirétiniennes non vascularisées retrouve des cellules avec de larges filaments intracellulaires, un cytoplasme presque dénué d’organelle et une membrane basale en faveur d’un tissu glial réactif.

Les astrocytes émettent des prolongements qui entourent les vaisseaux sanguins de la rétine interne (figure8). Cette interaction est très importante pour induire l’expression des protéines de jonction et maintenir la barrière hématorétinienne intacte [36, 37] ; cependant, le mécanisme de cette action est encore mal connu.

Lors du diabète, les astrocytes décroissent l’expression du filament

intermédiaire : le GFAP (glial fibrillary acidic protéine) ; L’administration systématique d’insuline permet de restaurer cette perte et ce juste après 48h. [38,39] figure n°8

A cause de l’expression du GFAP, généralement corrélée à l’état fonctionnel de l’astrocytes, les études suggèrent fortement que la fonction astrocytaire soit altérée de manière concomitante avec le changement de la fonction vasculaire. Figure n° 8

Figure n° 8 : Altération des astrocytes au cours du diabète agrandissement 200x

A : rétine de rat normal avec présence d’un processus astrocytaire

B : rétine de rat après 4mois de diabète expérimental montre une réduction du GFAP C : 48h après administration d’insuline, amélioration de l’expression du GFAP

Les cellules de Muller sont aussi altérées par le diabète ; paradoxalement, elles expriment plus de GFAP contrairement aux astrocytes [40], mais fonctionnent moins bien pour convertir le glutamate en glutamine et produisent moins de glutamine synthétase [41, 42].

Le rôle des cellules gliales est très important pour l’induction et le maintien de la barrière hématorétinienne ; et à cause du diabète, ces propriétés se voient altérées. Plus que cela, plusieurs études ont montré que les cellules rétiniennes (y compris les neurones) produisent des cytokines tel le VEGF qui augmente la perméabilité vasculaire, et altère secondairement les jonctions serrées de l’endothélium.

1-4 Les cellules de la microglie :

Au cours du diabète, les cellules de la microglie (normalement quiescentes) deviennent actives [43,44]. Selon deux récentes études [43,44], le nombre et l’activité de ces cellules augmentent ainsi que leur marqueur OX-42, surtout au niveau des cellules ganglionnaires et la couche nucléaire interne.

L’activation des cellules de la microglie libère des cytokines pro inflammatoires tels le VEGF et le « tumor necroisis factor », ce qui exacerbe la perméabilité vasculaire rétine. Ces cellules vont ainsi, jouer un rôle central dans l’induction de l’inflammation lors du diabète.

Même si l’atteinte vasculaire est l’essentielle composante de la rétinopathie diabétique, les changements subis au niveau des cellules gliales et de la microglie ainsi que des neurones et des cellules endothéliales doivent être considérés dans leur totalité et de manière équitable.

A ce niveau, il est difficile de déterminer si un type particulier de cellules est préférentiellement vulnérable au stress métabolique lors du diabète ou bien que tous les types de cellules partagent les mêmes susceptibilités. [45]