Les modèles de stress

Comme décrit précédemment, le rôle du stress dans la genèse ou l’aggravation des symptômes des troubles fonctionnels intestinaux est largement démontré. Même si les observations obtenues chez l’animal ne peuvent pas être directement transposées à l’homme, les modèles expérimentaux de

stress sont classiquement utilisés pour mimer la pathologie fonctionnelle du SII et contribuent à la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le SII. Par exemple, l’hypersensibilité viscérale est observée chez l’animal suite à un stress psychologique. De plus, le caractère anxieux et/ou dépressif présent chez certains patients atteints de SII est également retrouvés chez les animaux soumis à un stress (Hattay et al., 2017).

2.1 Le rat Wistar-Kyoto

La souche Wistar-Kyoto (WKY) spontanément hypertendue a été élevée à partir de la souche Wistar en 1963 par Okamoto permet d’étudier les modulations de la sensibilité viscérale liées au stress et sont proposés comme modèles animaux lors des études précliniques sur le SII (Larauche et al., 2011; Okamoto and Aoki, 1963). En condition basale, des taux de corticostérone élevés sont naturellement présents chez ces animaux (Djordjevic et al., 2007). Ces animaux montrent une augmentation du nombre de contractions abdominales en réponse à une distension colorectale (Gunter et al., 2000). Les rats WKY sont hyper-réactifs au stress et montrent une dérégulation des axes hypothalamo- hypophysaire-surrénalien (HPA) et hypothalamo-hypophysaire-thyroïdien (HPT) (Djordjevic et al., 2007). La réaction au stress est également plus élevée chez les rats WKY illustrée par une augmentation prolongée des taux de corticostérone après un stress aigu, comparée aux rats Wistar (Will et al., 2003).

2.2 Les stress aigus

2.2.A Le stress acoustique

Le modèle de stress acoustique est utilisé comme modèle de stress aigu pour étudier ses effets notamment sur la fonction de barrière intestinale. Dans ce modèle, la séance de stress acoustique dure 2 h et peut être répétée jusqu’à 4 jours. Les animaux sont placés dans des cylindres individuels et soumis à un stress acoustique appliqué grâce à un bain à ultrasons d’une fréquence de 46 kHz placé à 20 cm des animaux et réglé à un volume sonore de 82 dB (Demaude, 2006). Dans ces conditions in

vivo, les animaux soumis à ce stress acoustique développent une augmentation de la perméabilité

colique associée à une dégranulation importante des mastocytes ainsi qu’à une surproduction d’IFNγ (Demaude et al., 2009). De plus, une diminution du taux de différentiation des côlonocytes ainsi que de l’expression des protéines de jonctions occludines et zonuline s’associent à l’altération de la barrière épithéliale dans ce modèle. Ces observations apparaissent 2 à 4 h après la session de stress et perdurent jusqu’à 72 h post-stress (Demaude, 2006; Demaude et al., 2009).

2.2.B Le stress de contention/immobilisation

Ces modèles sont utilisés pour induire des changements de comportement, ainsi que des désordres gastro-intestinaux. Il existe différentes méthodes de contraintes et d’immobilisations : l’animal peut être placé dans un cône en plexiglas rigide sans possibilité de se mouvoir ou peut avoir les membres antérieurs attachés (Abidin et al., 2004; Bizon et al., 2001). La durée du stress ainsi appliquée peut être variable selon les auteurs. En effet, certains expérimentateurs font le choix de soumettre les animaux à une session unique de 10 min (Jackson and Moghaddam, 2004), tandis que d’autres répètent des sessions de stress de 6 h/jour jusqu’à trois semaines (McLaughlin et al., 2007). Le manque de standardisation rend difficile la comparaison des différentes études utilisant ce type de modèle. Parmi ces différents protocoles, le modèle de contention de 2 h est le plus souvent utilisé dans le cadre d’une meilleure compréhension de la physiopathologie du SII. En effet, les animaux soumis à ce stress montrent une augmentation de la perméabilité intestinale ainsi qu’une accélération du temps de transit intestinal (Gue et al., 1987; Kanauchi, 2010; Mazzon et al., 2002) et une hypersensibilité viscérale (Bradesi et al., 2002; Bueno and Fioramonti, 2002).

2.3 Les stress chroniques

2.3.A Le stress de séparation maternelle

L’isolement social est connu pour entraîner de profondes modifications du comportement. Durant les premières semaines de vie, les interactions mère-enfant permettent le bon développement psychique et psychologique du nouveau-né (Levine, 2002). Le stress de séparation maternelle (SSM) consiste à séparer, pendant les premières semaines de vie, le nouveau-né de sa mère et du reste de la portée. La durée de la séparation ou encore le nombre de jours de séparation peuvent varier selon les auteurs. Ce modèle de stress est basé sur l’hypothèse que les événements indésirables en début de vie peuvent laisser une empreinte et prédisposer l’individu au développement d’une maladie à l’âge adulte. Par exemple, une forte prévalence d’abus sexuels subis lors de la petite enfance est décrite chez les patients souffrant du SII à l’âge adulte (Delvaux et al., 1997). Chez le rat, le SSM induit une hypersensibilité viscérale en réponse à une distension colorectale à l’âge adulte (Barreau et al., 2004). Des perturbations de la barrière intestinale comme la translocation bactérienne, des lésions de la muqueuse, et une hyperperméabilité intestinale sont décrites chez des animaux à l’âge adulte préalablement soumis au SSM pendant la période néonatale (Li et al., 2014; Riba et al., 2017; Zani et al., 2016).

2.3.B Le stress d’évitement passif de l’eau ou Water Avoidance Stress (WAS)

Le stress d’évitement passif de l’eau (« Water Avoidance Stress », WAS) est un stress non invasif qui consiste à placer le rongeur sur une petite plateforme transparente, elle-même située dans une bassine transparente contenant une réserve d’eau froide (Figure 22). Les animaux sont placés sur la plateforme durant une période de 1h/jour pendant 10 jours. Les animaux contrôles sont placés de façon similaire 1h/jour pendant 10 jours dans une bassine vide (Bonaz and Taché, 1994).

Le stress chronique WAS provoque un état d’anxiété prolongé chez le rongeur reproduisant les effets d’un stress psychologique chronique à l’âge adulte. Il induit une hyperalgésie viscérale qui peut perdurer jusqu’à 1 mois après l’induction du stress chez le rat. De plus, le nombre de fèces expulsés est augmenté ainsi que la production de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β et l’IFN-γ (Bradesi et al., 2005). Dans ce modèle, la corticostéronémie est augmentée (Söderholm et al., 2002). De même, l’administration chronique durant 10 jours consécutifs de corticostérone chez le rat produit des altérations similaires à celles observées lors d’un WAS (Hong et al., 2011). Dès le 3ème _{jour de stress, la}

perméabilité intestinale perméabilité trans- et para-cellulaire est également augmentée (Santos et al., 1999, 2001). Des altérations du microbiote intestinal ont également été observées. En effet, NLRP6 (Nod Like Receptor Family Pyrin domain containing 6) est nécessaire pour le maintien d’une homéostasie du microbiote intestinal. Or, des souris déficientes en NLRP6 présentent un microbiote altéré qui prédispose les animaux à l’inflammation intestinale (Elinav et al., 2011). Le WAS induit une inhibition de NLRP6 due à la libération de CRF, provoquant un déséquilibre du microbiote intestinal (Sun et al., 2013). Cet effet peut être reversé par un agoniste au récepteur PPARγ (peroxisome

proliferator-activated receptor γ), qui rétablit l’expression de NLRP6 (Anand et al., 2012; Sun et al.,

2013). Par ailleurs, l’administration de probiotiques améliore la dysbiose, la perméabilité intestinale et la sensibilité viscérale liée au WAS (Nébot-Vivinus, 2014).

En résumé, le WAS altère la barrière intestinale, induisant une augmentation de la perméabilité intestinale, favorisant le passage de motifs bactériens puis l’activation des cellules immunitaires. Cette cascade d’événement se traduit par un état micro-inflammatoire associé à une dysbiose, et in fine une