1. INTRODUCTION
1.5. Les modèles murins du Syndrome de Down
Les gènes murins orthologues du chromosome 21 humain (Hsa21) sont localisés de manière synténique sur trois différents chromosomes murins (Mmu) : Mmu10, Mmu16 et Mmu17 (Figure 5).
Figure 5. Répartition synténique des gènes murins orthologues aux gènes du chromosome
29 Afin de mieux comprendre les relations génotype-phénotype du SD, quelques modèles murins de trisomie partielle comprenant la DCR ont été créés (Figure 6)
Le modèle Ts(1716)65Dn appelé Ts65Dn. Ce modèle, établi par translocation réciproque,
est trisomique pour 132 gènes de la partie distale du chromosome MMU16 et d’une partie centromérique du chromosome MMU17. La région dupliquée contient donc la DCR mais également 5% de gènes du chromosome MMU17 qui sont non orthologues à ceux du chromosome 21 humain. Malgré la présence de ces gènes supplémentaires, les Ts65Dn ont été largement utilisées pour récapituler certains phénotypes associés au SD (Duchon et al., 2011; Reinholdt et al., 2011). En effet, ces souris présentent un retard de croissance, une faiblesse musculaire ainsi que des malformations faciales (Reeves et al., 1995). Une réduction du volume cérébelleux rappelle également le phénotype observé chez les patients du SD (Baxter et al., 2000). De plus, elles sont déficitaires dans l’apprentissage et la mémorisation spatiale, notamment au niveau de la flexibilité cognitive, et ont une mémoire de reconnaissance perturbée (Goodliffe et al., 2016; Olmos-Serrano et al., 2016; Torre et al., 2014). Des analyses ultra-structurales des synapses ont mis en évidence des anomalies au niveau des épines dendritiques et des boutons terminaux qui apparaissent plus larges, ainsi qu’une diminution de la densité des épines dendritiques et des cellules granulaires du gyrus denté (Belichenko et al., 2004).
Le modèle Dp1Yey. Bien que le modèle précédent exprime la plupart des traits caractéristiques du SD, l’observation de certains phénotypes pourrait être biaisée par la surexpression de gènes du MMU17 non orthologues à ceux du chromosome 21 humain. De ce fait, un autre modèle murin de la trisomie 21 plus pertinent a été développé (Li et al., 2007). Il s’agit du modèle Dp1Yey, trisomique pour toutes les régions de synténie entre le chromosome HSA21 et le chromosome MMU16, il contient donc 113 gènes orthologues. L’analyse morphologique des embryons de 18.5 jours révèle des malformations cardiaques et gastro- intestinales dans 37% des cas, similaires à celles diagnostiquées chez les patients touchés par la T21 (Li et al., 2007). Des anomalies postnatales ont également été décrites telles que des dysmorphies cranio-faciales incluant une brachycéphalie et une réduction de la taille des os de la mâchoire. La taille du cervelet est réduite et est accompagnée d’une diminution du nombre de cellules granulaires (Starbuck et al., 2014). En outre, ces animaux présentent un retard des
30 capacités d’apprentissage, une moins bonne mémoire spatiale ainsi qu’une altération de leur mémoire associée au contexte comparé aux animaux sauvages. S’associent à cela des défauts dans la plasticité synaptique puisqu’une diminution du potentiel d’action à long terme (LTP) a également été observée dans ce modèle (Yu et al., 2010).
Le modèle Ts1Cje. Ce modèle a été obtenu par erreur génétique dans le laboratoire du Dr.
Epstein lors du ciblage du gène Sod1 chez la souris. Il s’est avéré qu’une partie des descendants présentait une translocation de la partie distale située entre les gènes Sod1 et Mx1 du chromosome MMU16 sur le chromosome MMU12 (Sago et al., 1998). Ce modèle est donc trisomique pour 94 gènes du MMU16 et couvre environ 67% de la région trisomique des Ts65Dn. Comme ces dernières, les Ts1Cje ont des déficits dans la mémoire spatiale (Andrade- Talavera et al., 2015; Sago et al., 1998). Les anomalies au niveau de la structure des synapses et des épines dendritiques présentes chez les Ts65Dn sont également présentent chez les Ts1Cje mais de manière moins sévère (Belichenko et al., 2007). De plus, bien que le volume cérébelleux est réduit à un même degré dans ces deux modèles, le nombre de cellules granulaires n’est pas affecté dans les Ts1Cje contrairement aux Ts65Dn où ce nombre est significativement plus bas (Olson et al., 2004). La plasticité synaptique au niveau de l’hippocampe est également altérée (LTP diminuée, LTD augmentée) mais de manière moins dramatique que chez les Ts65Dn (Siarey et al., 2005).
Le modèle Tg(CEPHY152F7)12Hgc. Ce modèle a été établi par insertion d’un chromosome artificiel de levure (YAC) contenant un fragment de 570 kb d’ADN humain incluant les gènes TTC3, DYRK1A et KCNJ6. Sa création a été réalisée dans le cadre d’une étude plus détaillée de potentiels gènes candidats situés dans la région de la DCR pouvant induire les phénotypes liés au SD. Ainsi, 3 autres modèles basés sur cette stratégie ont été produits et chacun des 4 modèles expriment ainsi une triplication d’une région différente de la DCR. Les régions de surexpression étant contigües et recouvrant toute la région critique, une comparaison phénotypique des 4 modèles a ainsi pu mettre en lumière le gène DYRK1A comme gène candidat responsable de la perte mnésique décrite dans le modèle Tg(CEPHY152F7)12Hgc également observée chez les individus porteurs de la T21 (Smith et al., 1995, 1997).
31
Figure 6. Quelques modèles murins de trisomie 21 partielle : Dp1Yey, Ts65Dn et Ts1Cje.
Le chromosome 21 humain est représenté sur la partie supérieure. En regard se trouvent les chromosomes murins Mmu16, Mmu17 et Mmu10 synténiques aux différentes régions du Hsa21. Quelques gènes orthologues au Hsa21 sont listés en dessous de chaque chromosome, dont Dyrk1a comprise dans la région de la DCR (encadré gris). Schéma adapté de Herault et al., 2017.