De nombreux modèles animaux ont été mis au point pour décrypter le rôle de la PRL, notamment son rôle dans la glande mammaire. Ces modèles d’étude étaient basés sur l’ablation de l’hypophyse soit par hypophysectomie, soit par un traitement avec des agonistes des récepteurs dopaminergiques. Un autre modèle d’intérêt est celui de la mutation spontanée du facteur de transcription Pit-1 conduisant à la disparition des cellules somatotropes, produisant la GH, et des cellules lactotropes, provoquant ainsi un nanisme chez ces souris (Cohen et al.,1996). Toutefois ces modèles incomplets ont été largement critiqués en raison de leur trop large sévérité sur le plan hypophysaire et aussi à cause de la sécrétion possible de PRL par les tissus extra-hypophysaires.
3.1 Abolition du signal PRL
3.1.1 Souris KO pour la PRL
Un modèle de souris déficient en PRL a été développé par invalidation génique (souris PRL KO). Ces souris sont stériles, de ce fait le seul moyen d’étudier l’impact de l’absence de la PRL sur la glande mammaire est de greffer (de manière orthotopique) l’épithélium mammaire de ces souris chez des femelles sauvages, ou de traiter les animaux KO à la PRL.
Le traitement des souris PRL KO avec de la progestérone pendant 19 jours post-naissance a permis de restaurer le développement des ramifications secondaires mais pas la formation des bourgeons alvéolaires (Horseman et al., 1997 ; Vomachka et al., 2000). Par contre l’injection de PRL durant une période équivalente a permis un développement normal et complet de la glande mammaire.
3.1.2 Souris KO pour le PRLR
En 1997 un modèle de souris déficientes en PRLR a été généré dans le laboratoire de Paul Kelly. L’exon 5 du gène, codant pour une partie du domaine extracellulaire, a été remplacé par une cassette néomycine par recombinaison homologue ciblée. La traduction de l’ARN messager résultant aboutit à une protéine tronquée non fonctionnelle. Ce modèle a contribué à mieux comprendre les effets propres de la signalisation PRL sur ses tissus cibles (Ormandy et al., 1997). Les premiers phénotypes décrits chez les souris femelles PRLR-/- étaient une absence totale de développement de la glande mammaire ainsi qu’une infertilité (Ormandy et al.,1997). En effet, lors de la gestation, la progestérone, synthétisée et secrétée par le corps jaune permet le maintien
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de l’implantation de l’embryon. Or, durant la gestation, la 20 α-HSD, l’enzyme dégradant la progestérone est réprimée par la signalisation de la PRL. L’absence de PRLR ne permet donc plus l’inhibition de cet enzyme qui dégrade alors la totalité de la progestérone produite, empêchant l’implantation de l’œuf fécondé. Une analyse histologique de la glande mammaire prélevée sur des souris PRLR +/-, 48 heures après la mise bas, montre un défaut majeur du développement lobulo-alvéolaire comparé à celui des souris témoins. Cette altération du développement de la glande mammaire est moins marquée lors des gestations suivantes et permet alors la survie des souriceaux (Ormandy et al., 1997).
3.2 Sur-activation du signal PRL
3.2.1 Souris transgéniques Met-PRL (hyperprolactinémie systémique)
D’autres souris transgéniques cette fois ci sur-exprimant la PRL de manière systémique ont été générées, en mettant l'ADNc de la PRL sous contrôle d'un promoteur métallothionéine d'expression ubiquiste. Le développement mammaire de ces souris n'a pas été décrit; néanmoins, il a été montré que les femelles développaient spontanément des adénocarcinomes mammaires entre 11 et 15 mois (Wennbo et al., 1997). De manière intéressante, une transgenèse identique mais impliquant cette fois la GH bovine n'a donné aucun phénotype tumoral, suggérant que chez la souris, la PRL ait un potentiel pro-tumoral mammaire plus élevé que son homologue GH. Enfin, il est à noter que l'on observe une hyperplasie prostatique qui se développe dès 3 à 4 mois chez les mâles (Wennbo et al., 1997).
3.2.2 Souris WAP-PRL (hyperprolactinémie locale)
La plupart de ces travaux ont été réalisés sur des souris vierges présentant une glande mammaire non différenciée. Un modèle pour étudier l’impact de la PRL produite localement sur une glande mammaire différenciée a été généré par notre équipe (Manhes et al., 2006). Il s’agit d’un modèle transgénique de souris exprimant la PRL sous le contrôle du promoteur WAP, une protéine du lait exprimée naturellement dans la glande mammaire à la fin de la gestation et pendant toute la lactation, jusqu’au début de l’involution. Ces souris présentent des altérations profondes de la glande mammaire se traduisant par un défaut de lactation. Une différence frappante avec les autres modèles transgéniques réalisés avec des souris vierges est que la surexpression de PRL à des stades tardifs de la différenciation mammaire induit des lésions bénignes, et non des adénocarcinomes (Manhes et al., 2006). Cette expérience suggère que la PRL produite localement
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pourrait avoir des effets physiopathologiques différents selon le stade de différenciation de la glande mammaire.
3.2.3 Souris transgéniques exprimant un PRLR gain-de-fonction
Il existe aussi un modèle de souris transgénique où les animaux sur-expriment en permanence un PRLR constitutivement actif dans la glande mammaire. Ce récepteur consiste en une délétion de 200 acides aminés dans le domaine extracellulaire du PRLR (Gourdou et al., 1996).
Ces souris présentent un développement exacerbé des canaux et des alvéoles, conduisant à une absence de lactation. Cette étude suggère qu’une sur-activation du PRLR débutant tôt dans la vie induit un développement mammaire anormal, altère la différenciation terminale de la glande mammaire et donc la production de lait et enfin, retarde son involution (Gourdou et al., 2004).
4. Physiopathologie de la prolactine chez l'Homme