3.1. La molécule IL-33 et son récepteur Décrite en 2003 (57) puis 2005 (58), l’IL-33 est une molécule appartenant aux nouveaux membres de la superfamille de l’IL-1. Elle est abondamment exprimée dans le noyau des cellules endothéliales, des cellules épithéliales et des cellules fibroblastes-like à l’état basal. En cas de mort cellulaire, l’IL-33 est relarguée et peut agir en tant qu’alarmine, alertant immédiatement les éléments du système immunitaire inné. Mais l’IL-33 est aussi inductible lors de certaines réponses inflammatoires (59). Dans ce dernier cas, l’IL-33 nécessite une néo-synthèse au niveau transcriptionnel et agit alors en tant que cytokine.
Le gène codant l’IL-33 comprend 8 exons chez l’Homme et la Souris. La protéine IL-33 comprend un domaine N-terminal nucléaire et un domaine « cytokinique » C-terminal IL-1-like. La protéine humaine a 52% d’homologie avec la protéine murine.
Son récepteur est constitué de IL-1RAcP (pour « IL-1R accessory protein ») et de l’IL-1-R4 ou ST2 (pour « suppression of tumorigenicity 2 »). L’IL-1RAcP a une portion extracellulaire avec un domaine immunoglobuline-like et une portion cytoplasmique intracellulaire avec un domaine TIR (pour « Toll-Interleukin-1R »). Après stimulation, MyD88 (pour « myeloid differentiation primary
response 88 ») se lie au domaine TIR, déclenchant la translocation de NF-κB et l’activation de
MAPK (pour « mitogen-activated protein kinases »), à l’origine de la réponse pro-inflammatoire. Il existe une forme soluble de ST2 dénommée sST2, issue de l’épissage de l’ARN messager de ST2. Son rôle biologique n’est pas encore bien connu : il pourrait s’agir d’un « decoy » récepteur capable de neutraliser l’IL-33, ou simplement la signature de l’activation de l’axe IL-33/ST2, avec des concentrations sériques de sST2 corrélant avec la sévérité de la maladie (59,60).
Les cellules immunitaires résidentes des tissus exprimant le plus fortement de façon constitutive ST2 sont les cibles majeures de l’IL-33 : il s’agit des mastocytes, des ILCs de type 2 et cellules T régulatrices FoxP3+, ainsi que des cellules NK et iNKT. Cependant, l’expression de ST2 est inductible dans de nombreuses autres cellules du système immunitaire (polynucléaires
éosinophiles et basophiles, macrophages, CDs, lymphocytes T Th1 et Th2, cellules NK et iNKT, lymphocytes T CD8+, mais également de cellules non immunitaires telles que les cellules endothéliales, les cellules épithéliales, les fibroblastes, les astrocytes et les neurones (59).
L’IL-33 est relarguée par les cellules lésées ou nécrotiques directement dans sa forme active fonctionnelle. Elle est inactivée par clivage par les caspases 1, 3 et 7 intracellulaires. Les cellules NK, les cellules épithéliales, les macrophages, les mastocytes et les PNNs sécrètent des protéases inflammatoires qui permettent de cliver l’IL-33 en une forme super-active (voir Revue en Annexe (44)).
L’activité de l’IL-33 peut être régulée négativement par rétention nucléaire, par inactivation pendant l’apoptose, par inactivation par l’oxydation et par séquestration par le « decoy » récepteur sST2 (61).
3.2. L’IL-33 porte bien le concept d’alarmine
L’IL-33 est exprimée de façon constitutive dans le noyau des cellules endothéliales des tissus lymphoïdes et non-lymphoïdes et des cellules épithéliales (62). Se comportant comme une alarmine, elle est libérée dans le milieu extra cellulaire immédiatement en réponse à des lésions cellulaires épithéliales ou endothéliales au cours d’un traumatisme ou d’une infection. Sur le plan fonctionnel, elle s’apparente à HMGB-1, l’archétype de l’alarmine, en alertant rapidement la réponse immunitaire innée.
Lorsque l’expression d’IL-33 devient inductible, celle-ci a un rôle de cytokine « classique ». Sa sécrétion devient alors continue par les cellules hématopoïétiques tels les macrophages et les mastocytes (63,64). Bien que l’expression de l’ARNm de l’il-33 soit inductible dans les cellules hématopoïétiques dans un contexte inflammatoire, les taux observés après stimulation sont bien plus bas que ceux trouvés dans les tissus (61).
Cette dualité alarmine/cytokine a été bien démontrée par Shimokawa et al. en 2017 (65) dans un modèle d’infection à Helminthes dans lequel l’IL-33 est relarguée immédiatement et participe à
l’alerte du système immunitaire via la production d’IL-13 par les ILCs de type 2. De façon concomitante, les mastocytes exprimant le récepteur purinergique P2X7R sont activés par l’ATP (relargué à la phase initiale comme DAMP) de façon à produire et sécréter l’IL-33, intervenant là comme une cytokine, qui à son tour renforce la production d’IL-13 par les ILCs de type 2. 3.3. L’IL-33 dans l’homéostasie tissulaire et les maladies
L’IL-33 intervient dans l’homéostasie tissulaire de différents tissus. Son rôle a par exemple été documenté dans le tissu adipeux, les cellules de l’endomètre ou des glandes mammaires et dans le système nerveux central (66).
La première mise en évidence du rôle de l’IL-33 dans la défense anti-infectieuse a été rapportée dans l’infection parasitaire à Helminthe (67), au cours de laquelle l’IL-33 induit une réponse Th2, l’activation des mastocytes et des ILCs de type 2. Dans la leishmaniose viscérale, l’IL-33 est impliquée dans la suppression de la réponse Th1 (diminution de la sécrétion de l’IFNγ, par exemple) (68). Dans la toxoplasmose cérébrale et le neuro-paludisme, l’IL-33 intervient dans l’expansion des ILCs de type 2, la polarisation M2 des macrophages et l’expansion de la population T régulatrice FoxP3+ (69,70). Concernant les infections fungiques, le rôle de l’IL-33 est plus complexe et dépend du tissu infecté et du type de lésion ayant conduit à l’altération de la barrière à l’origine de l’invasion et de la dissémination des pathogènes (61). Dans les infections bactériennes, l’IL-33 semble avoir un rôle protecteur lors de la phase aigüe mais pourrait être à l’origine d’une dysfonction immunitaire au long cours (61). Le rôle de l’IL-33 dans les infections virale semble être très dépendant du type de virus (VIH, dengue, coxsackie...).
L’IL-33 relarguée lors de lésions cellulaires peut être à l’origine d’une réponse inflammatoire excessive ; de même, les processus de contrôle de l’IL-33 (par les cellules T régulatrices FoxP3+, les ILCs de type 2, les macrophages M2) peuvent être déficients et conférer un rôle pro-inflammatoire à l’IL-33. L’IL-33 est ainsi impliquée dans plusieurs maladies inflammatoires comme les phénomènes allergiques respiratoires, la rhinite allergique, l’asthme, la broncho-pneumopathie chronique oblitérante, l’athérosclérose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite
ankylosante, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, l’obésité et le diabète de type 2, notamment via son rôle dans l’homéostasie du tissu adipeux (61).
L’IL-33 ayant un rôle dans des processus tels que l’angiogénèse, la production de composants de la matrice extracellulaire, la fibrose et la modulation des populations cellulaires immunitaires, des liens entre l’axe IL-33/ST2 et la tumorigenèse ont été recherchés. La plupart des études (71) mettent en évidence un lien entre les niveaux sériques d’IL-33 et certaines tumeurs comme le cancer du sein (72), le cancer pulmonaire non à petites cellules (73), le cancer de l’ovaire (74) et le cancer colo-rectal (75), montrant des corrélations également avec le pronostic de ces tumeurs. Le rôle de l’IL-33 dans des processus de tumorigénèse « classiques » a été démontré, tels la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et l’invasion (76). L’IL-33 semble avoir également un rôle anti-tumoral, notamment dans le cancer du col utérin (77) et le myélome (78) dans lesquels les taux sériques d’IL-33 corrèlent négativement avec le stade tumoral. Des travaux chez l’animal ont également suggéré un potentiel anti-tumoral de l’injection d’anticorps neutralisants dirigés contre l’IL-33 (79,80), notamment dans un modèle de cancer colique dans lequel l’IL-33 endogène augmente la réponse anti-tumorale médiée par les lymphocytes T CD8+ en organisant un shift de la balance lymphocytes T CD8+/ cellules T régulatrices FoxP3+ en faveur des lymphocytes T CD8+ (81).
A l’état basal, l’IL-33 est exprimée dans les LSECs et les MaVECs du foie. En pathologie hépatique, l’IL-33 est impliquée dans l’insuffisance hépatique aigüe, la maladie alcoolique du foie, la stéatohépatite non-alcoolique, l’hépatite auto-immune, l’infection chronique par le virus de l’hépatite B, la fibrose et la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et les lésions d’I/R (voir
Paragraphe 3.4 plus bas). Nous avons décrit en détail dans notre revue en Annexe (44) le rôle de