Mise en évidence du rôle des pDC dans l’induction de la tolérance orale

Les pDC sont présentes dans trois sites potentiels d’induction de la tolérance orale (Mayer and Shao 2004) : le foie, la LP et les MLN (Asselin-Paturel et al. 2001; Asselin- Paturel et al. 2003; Bilsborough et al. 2003; Jomantaite et al. 2004; Pillarisetty et al. 2004) (et résultats personnels). Trois arguments majeurs indiquent que les pDC jouent un rôle primordial dans l’induction de la tolérance orale : (i) les pDC exercent in vivo une fonction tolérogène et inhibent la réponse T CD8+ spécifiques d’haptène lors d’un transfert adoptif, (ii) leur potentiel tolérogène est augmentée suite à l’administration orale de l’haptène et (iii) la déplétion des pDC in vivo par traitement avec l’anticorps anti-Gr1 et l’anticorps spécifique 120G8 abroge la tolérance orale.

Ce rôle tolérogène des pDC dépend de la présence de lymphocytes T CD4+. En effet, le transfert adoptif de pDC à des souris Aß°/°, déficientes en cellules T CD4+, ne permet pas d’inhiber l’induction de l’HSRC contrairement au transfert de pDC à des souris C57Bl/6. Différentes hypothèses peuvent être avancées concernant l’interaction entre pDC et cellules T CD4+ au cours de l’induction de la tolérance orale (Figure 12). Il est possible que les pDC agissent en induisant la différentiation de cellules T régulatrices comme cela a été montré dans d’autres modèles (Bilsborough et al. 2003; Kuwana et al. 2001; Martin et al. 2002). Il est possible également que les pDC collaborent avec les cellules T CD4+CD25+ pour inhiber la réponse T CD8+_{. Ainsi, les pDC pourraient être responsables de la délétion ou de} l’inactivation des cellules T CD8+ spécifiques d’haptène en leur présentant l’haptène administré par voie orale, tandis que les cellules T CD4+_CD25+ _{contrôleraient le pool de} lymphocytes T CD8+ ayant échappé à l’inhibition par les pDC et activés au moment de la sensibilisation.

pDC

_{T CD4}

+

T CD8

+

_{T CD8}

+

_résiduelles

Antigène Oral

Délétion

pDC

T CD4

+

T CD8

+

_{T CD8}

+

_résiduelles

Antigène Oral

Délétion Activation

pDC

T CD4

+

T CD8

+

_{T CD8}

+

_résiduelles

Antigène Oral

Délétion Activation

Hypothèse 1

Hypothèse 2

Hypothèse 3

1) L’antigène oral active les cellules T CD4+

et les pDC.

2) Les pDC participent à l’activation des cellules T CD4+

3) Les pDC et les cellules T CD4+ _collaborent

pour éliminer les cellules T CD8+

4) Les cellules T CD4+ _{contrôlent les cellules} T CD8+ _résiduelles

1) L’antigène oral active les cellules T CD4+

et les pDC.

2) Les pDC suppriment/inactivent les cellules T CD8+

3) Les cellules T CD4+ _{contrôlent les cellules} T CD8+ _résiduelles

1) L’antigène oral n’active que les pDC.

2) Les pDC activent les cellules T CD4+

3) Les pDC et les cellules T CD4+ _collaborent

pour éliminer les cellules T CD8+

4) Les cellules T CD4+ _{contrôlent les cellules} T CD8+ _résiduelles

Figure 12: Schémas hypothétiques d’interactions entre pDC et cellules T régulatrices au cours de l’induction de la tolérance orale

Cette deuxième hypothèse pourrait expliquer l’effet régulateur des pDC sur les cellules T CD8+ observé in vitro en l’absence de cellules T CD4+ et est confortée par des expériences préliminaires menées dans le modèle de transfert de LT CD8+ à des souris CD3ε°/° montrant que la délétion/inactivation des cellules T CD8+ _{par la gavage est inhibée} chez les souris déplétées en pDC (B.Dubois, données personnelles). Il est donc possible que les pDC interviennent au cours de l’induction de la tolérance orale en éliminant ou inactivant une partie des lymphocytes T CD8+ spécifiques d’haptène.

Les pDC sont capables de sécréter de l’IDO (Fallarino et al. 2004; Liu et al. 2001a; Munn et al. 2004), enzyme du métabolisme du tryptophane contribuant à la tolérance immunitaire T. L’IDO catalyse la conversion du tryptophane en N-formyl-kynurénine elle- même transformée par d’autres enzymes en divers métabolites. La diminution du tryptophane dans le milieu provoque un arrêt du cycle cellulaire des lymphocytes T (Lee et al. 2002a; Munn et al. 1999) et les rend plus sensibles à l’apoptose (Lee et al. 2002a). De plus, les cellules T sont sensibles aux effets anti-prolifératifs et cytotoxiques des métabolites du tryptophane comme la kynurénine. (Frumento et al. 2002; Terness et al. 2002). Lors de l’administration orale de l’antigène, la production d’IDO par les pDC pourrait inhiber la réponse T induite par les CD IDO-. Il a en effet été observé in vivo que des CD IDO+ supprimaient efficacement la réponse T vis-à-vis d’un antigène donné bien que ce même antigène soit également présenté par d’autres CD IDO- (Mellor et al. 2003; Mellor et al. 2004; Munn et al. 2004). Cet effet suppressif exercé sur des cellules T activées par d’autres CD a également été observé in vitro en cultivant simultanément des populations de CD IDO+ et IDO- présentant deux antigènes différents au cours de la même réaction lymphocytaire croisée (MLR) (Munn et al. 2004). Le rôle de l’IDO dans le potentiel tolérogène des pDC pourrait être étudié en testant l’effet d’un inhibiteur pharmacologique de l’IDO, le 1- méthyltryptophane, soit in vitro lors des expériences d’inhibition de la réponse T, soit in vivo lors des expériences de transfert de pDC ou lors de l’induction de la tolérance orale.

L’ensemble de nos résultats permettent de supposer que deux niveaux de contrôle seraient mis en jeu lors de l’induction de la tolérance orale (Figure 13). Un premier niveau de contrôle dépendrait de la présence de pDC et assurerait l’élimination ou l’inactivation de la majeure partie des cellules T CD8+ spécifiques d’haptène, soit directement via l’interaction des T CD8+ avec les pDC, soit par l’activation de cellules T CD8+ à fonction suppressive par les pDC. Un deuxième niveau de contrôle mettrait en jeu les cellules T CD4+CD25+ qui contrôleraient l’activation et la prolifération des cellules T CD8+ restantes.

Ganglions mésentériques Lymphatiques Afférents Veine porte CD25

Gavage DNFB

J-7

Ganglions drainant, Rate

Sensibilisation cutanée

J-O

CD8+ _CTL

Inflammation cutanée

pDC Foie CD8 CD8 CD8 CD8 pDC CD8 CD8 CD8 CD8 CD25

Figure 13: Schéma hypothétique du rôle des pDC et des cellules T CD4+_CD25+ _{dans l’induction de la tolérance orale. Lors de}

l’administration orale de l’haptène, le DNFB peut être véhiculé soit par voie sanguine jusqu’au foie puis aux autres organes lymphoïdes comme la rate, soit porté par des CD par voie lymphatique jusqu’aux MLN. Suite au contact avec l’haptène, les pDC du foie et peut être des MLN éliminent ou inactivent les cellules T CD8+_{spécifiques d’haptène directement ou via des cellules T CD8}+ _{suppressives. Les pDC peuvent} également activer des cellules T CD4+ _{régulatrices. Lors de la sensibilisation, les cellules T CD8}+ _{ayant échappé au premier niveau de contrôle se}

CD25

CD8 CD8

CD8 CD8

Dans le document en fr (Page 161-165)