Minigranules neutres à base d’Avicel

Les essais préliminaires consistent à évaluer la faisabilité de produire des minigranules par lyophilisation qui se désintègrent rapidement en contact avec de l’eau. Pour cela, des minigranules à base d’Avicel seul sont préparés et séchés par deux méthodes, soit par lyophilisation soit par séchage à l’étuve (60°C pendant 24 heures). La quantité d’eau utilisée lors du mouillage a été variée de 75, 100 et 110% (m/m) par rapport à la quantité d’Avicel. Ces pourcentages d’eau permettaient d’obtenir les minigranules de qualité acceptable, c’est-à-dire de forme sphérique et régulière. Les taux d’humidité déterminés sont comparables entre les lots de minigranules et sont inférieurs à 2% quelle que soit la méthode de séchage.

Figure V-5: Analyse granulométrique des minigranules d’Avicel obtenues par deux méthodes de dessiccation: lyophilisation (lyo) et séchage à l’étuve.

Il est évident que la taille des minigranules est dépendante de la quantité de liquide de mouillage et de la méthode de séchage (Figure V-5). L’augmentation de la quantité de liquide de mouillage produit des minigranules de taille supérieure, ce qui est en accord avec la littérature [11–13]. En effet, l’eau étant lubrifiant et plastifiant facilite l’extrusion de la masse humide. Une faible quantité d’eau peut favoriser l’irrégularité de la surface des extrudats (formation d’écailles) où se fera préférentiellement le découpage lors de la sphéronisation. Cela aboutit davantage à la fragmentation des extrudats et/ou à la production de fines. En plus, le pouvoir liant donné par des liaisons liquides augmente avec le taux du liquide de mouillage et donc peut limiter le découpage et/ou provoquer

0 25 50 75 100 100 1000 10000 p o u rc en ta g e en m as se c u m u lé ( % ) taille (µm) 75% eau-lyo 75% eau-étuve 100% eau-lyo 100% eau-étuve 110% eau-lyo 110% eau-étuve

l’agglomération des extrudats au cours de la sphéronisation. D’autre part, la méthode de séchage a été montrée avoir impact sur les propriétés des minigranules [14–16]. La cellulose microcristalline se comporte comme une sorte d’éponge qui est capable d’absorber une grande quantité d’eau [17]. Au cours de la lyophilisation, l’eau est emprisonnée à l’état de glace due à la congélation dans les capillaires et les pores internes de la masse. La sublimation qui suit crée des espaces vides à la place de l’eau. La forme et la taille des minigranules restent intactes et comparables à celles avant séchage. Une légère augmentation de taille peut être constatée due à la dilatation de l’eau en passant de l’état liquide au solide [15]. Par contre, l’évaporation de façon progressive de l’eau par séchage à l’étuve aboutit au phénomène de rétrécissement de la masse humide. Les minigranules obtenus sont en conséquence de taille plus petite comparativement à ceux obtenus par lyophilisation.

Selon la Pharmacopée Européenne, les formes orodispersibles sont destinées à être placées dans la bouche où elles se désintègrent rapidement avant d’être avalées, généralement en moins de 3 minutes. La méthode utilisant l’analyseur de texture pour déterminer le temps de désintégration a été décrite par [8], [9]. L’avantage de cette approche est de pouvoir simuler les conditions réelles dans la bouche où la forme galénique est en contact avec peu de liquide et soumise à un certain impact de force mécanique. Elle permet également de mesurer quantitativement un temps de désintégration très court plutôt que d’avoir une simple observation visuelle comme c’est le cas avec d’autres techniques. De plus, cette méthode analytique est puissante en termes de pouvoir discriminant, en permettant de distinguer l’influence des paramètres provenant de la forme galénique grâce au profil de désintégration (courbe distance-temps) [9]. C’est la raison pour laquelle nous avons développé cette méthode afin de déterminer le temps de désintégration des minigranules. Avant l’analyse, différents volumes de milieu de désintégration (eau distillée) ont été testés, variant de 20 à 100 µL. Il n’y a pas de différence significative entre les volumes utilisés. Pour être proche des conditions in vivo, le volume de 20 µL a été choisi. Il est également important de valider la méthode en ce qui concerne la force de compression. La Figure V-6 montre les courbes distance-temps correspondant au comportement des minigranules quand ils sont soumis à la force utilisée de 50 g. Le minigranule, en absence d’eau, se montre résistant à la contrainte appliquée d’où les valeurs de distance positives et, il reste intact après le test. Au contraire, le minigranule se désintègre en présence d’eau

alors que la sonde s’enfonce davantage pour maintenir la valeur de force constante. Ceci est illustré par la descente de la courbe distance-temps. D’autre part, nous ne constatons aucun gonflement au début de la désintégration, car la cellulose microcristalline, en absorbant de l’eau, la contient dans les pores particulaires avec le moindre gonflement [12].

Figure V-6: Courbes distance-temps des minigranules d’Avicel PH 101 soumis à la force de compression en présence d’eau (courbe en rouge) et en absence d’eau (courbe en noir).

Le Tableau V-2 présente les résultats du test de désintégration, avec t1 représentant le point

de début et t2 le point de fin de la désintégration qui sont déterminés à partir de la courbe

distance-temps.

Tableau V-2: Caractéristiques des minigranules à base d’Avicel.

75% eau-lyo 100% eau-lyo 110% eau-lyo Essai de désintégration t1 (s) min 0,00 0,00 0,00 max 1,10 2,74 2,38 moyenne 0,22 0,49 0,57 t2 (s) min 0,27 0,26 0,43 max 1,29 2,89 3,46 moyenne 0,56 0,88 1,19 Friabilité (%) 0,51 0,24 0,10

Il est intéressant de relever que les minigranules préparés par lyophilisation manifestent une désintégration qui débite presque immédiate lors du contact avec de l’eau (t1 est autour

de 0 seconde) et se désintègrent complètement en un très court laps de temps (t2 est de

-0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0 2 4 6 8 10 d is ta n ce ( m m ) temps (s)

moins de 5 secondes). Ce n’est pas le cas de minigranules séchés à l’étuve, qui ne se désintègrent pas après le test soit 60 secondes. Ceci pourrait être expliqué par la structure plus poreuse des minigranules obtenus par lyophilisation. Après lyophilisation, l’eau est plus accessible au sein du minigranule par des forces capillaires et favorise par conséquent la désintégration [18]. Au contraire, les minigranules séchés à l’étuve étant plus denses, cela ne facilite pas l’entrée de l’eau.

Il convient de noter qu’il n’y a pas de différence significative entre les lots de minigranules préparés avec différentes quantités de liquide du mouillage, pour une méthode donnée de séchage. En particulier, les minigranules s’avèrent satisfaisants en termes de propriétés mécaniques avec une friabilité assez faible, de moins de 1% (Tableau V-2). Ceci est important pour que les minigranules soient résistants aux sollicitations mécaniques durant la manipulation (chute, vibration, fluidisation, etc.).