Les OPCs issus des différentes niches neurogéniques entament leur migration à travers toute la moelle épinière, afi d t e dist i u s u ifo e t da s le tissu. Cette migration est dépendante : 1) de facteurs chimiotactiques, qui possèdent la capacité d atti e ou de repousser les OPCs ; 2) des interactions avec des molécules de la matrice extracellulaire (MEC) ; et 3) de sig au d a ts. Dans chacune des sous-pa ties sui a tes, je d eloppe ai le ôle d u
acteur clé impliqué dans ces différents aspects de la migration des cellules oligodendrocytaires.
3.5.1 Facteurs chimiotactiques
3.5.1.1 Facteurs chimio-répulsifs
Plusieurs travaux ont rapporté l e p essio de la trine-1 au sein des cellules de la plaque du plancher et au niveau de la ligne médiane de la moelle épinière au cours du développement embryonnaire (Kennedy et al., 1994; Jarjour et al., 2003). Chez la sou is, l e p essio de la
nétrine-1 est détectée dès E9.5 (Dominici et al., 2017). Étant donné que la migration des OPCs
s op e depuis la ligne médiane ventrale, il a été suggéré que la nétrine-1 agissait comme un
facteur chimio-répulsif pour les OPCs et u elle pourrait initier la migration oligodendrocytaire (Jarjour et al., 2003; Tsai et al., 2003). Ainsi, chez des souris déficientes en nétrine-1, il a été observé une mauvaise dispersion des OPCs qui restaient concentrés au niveau de la ligne médiane ventrale (Figure 10 ; Tsai et al.,2006). Ces données indiquent que la nétrine-1 est nécessaire pou l i itiatio de la ig atio des OPCs.
Figure 10 La nétrine-1 pa ti ipe à l i itiatio de la migration des OPCs au sein de la moelle épinière.
Photomicrographies de moelle épinière à E13.5 chez les souris sauvages (+/+) (C) et les souris déficientes en nétrine-1 (-/-) (D) immunomarquées avec le marqueur Olig2 (gris). La migration des OPCs est retardée dans la moelle épinière chez les souris déficientes en nétrine-1 (Tsai et al.,2006).
3.5.1.2 Facteurs chimio-attractants
Les chimiokines ou chemokines sont des cytokines chimio-attractantes impliquées, entre autres, dans la régulation de la migration leucocytaire. Dans le SNC, elles sont sécrétées par diverses cellules gliales, comme les astrocytes et les cellules microgliales. Elles peuvent moduler la migration oligodendrocytaire au cours du développement (Tsai et al., 2002; Miron, 2017). Plusieurs études ont suggéré ue l i te a tio de la chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (CXCL12) avec son récepteur CXCR4 favorisait, in vitro et in vivo, la migration des OPCs vers la région dorsale de la moelle épinière au cours du développement(Figure 11 ; Dziembowska et al.,2005; Maysami et al.,2006).
Figure 11 CXCR4 est nécessaire pour la migration des OPCS vers la région dorsale de la moelle épinière.
Hybridation in situdes ARN oda ts le PDGFRα da s la oelle pi i e de sou is sau ages ild-type ; C) et de souris déficientes en récepteur CXCR4 (CXCR4-/- ; D Ces illust atio s o t e t u o e duit d OPCs au sei de la gio do sale de la moelle épinière à E14 chez les souris déficientes en CXCR4 comparativement aux souris sauvages. Ba e d helle : 100 µ . E Qua tifi atio du o e d OPCs PDGFRα+ (moyenne + s.e.m) dans la moelle cervico-thoracique à E14, dans la région ventrale (gris) et la région dorsale (blanc) chez des souris sauvages (WT1-3) et des souris déficientes en récepteur CXCR4 (KO1-3). ** p<0.001 (Dziembowska et al.,2005).
En 2016, Tsai et ses collaborateurs ont identifié une nouvelle voie de migration des OPCs,
via les vaisseaux sanguins. En effet, afin de migrer sur de longues distances pour atteindre leur emplacement final, les OPCs migrent le long des vaisseaux sanguins du SNC (Figure 12) selon deux modalités : soit en rampant (crawling) soit en sautant de vaisseaux en vaisseaux (jumping ; Tsai et al.,2016). Lorsque le corps cellulaire des OPCs est en interaction avec la face abluminale des cellules endothéliales, on parle alors de « crawling ». Afin de se déplacer en « jumping », les OPCs étendent un de leur prolongement pour atteindre un vaisseau adjacent, puis se déplacent et apposent leur corps cellulaire sur le nouveau vaisseau (Tsai et al.,2016). De plus,
ils o t o t ue l e p essio de la he oki e CXCL pa les ellules e doth liales, se lie aux
récepteurs CXCR4 présents sur les OPCs. Ceci conduit à l a ti atio de la oie W t, favorisant
l att a tio des OPCs vers les vaisseaux, leur migration le long de ces derniers et leur
distribution au sein des différentes régions du SNC (Tsai et al.,2016).
Figure 12 Les OPCs migrent le long des vaisseaux sanguins.
Photo i og aphie d u e oelle pi i e à E l e ad montre le domaine pMN : (C). Les OPCs exprimant Olig2 (rouge) d fi isse t le do ai e pMN de la zo e e t i ulai e VZ de la oelle pi i e à E D . Les p e ie s OPCs e p i a t PDGFRα et Nkx2.2 (pointes de flèches) quittent le domaine pMN et migrent le long du système vasculaire adjacent (cellules CD31+ en vert ; E-F). Les OPCs quittent le domaine pMN à E14 le long de vaisseaux (tête de flècheen G) ; ces cellules (Olig2+, Nkx2.2+ et PDGFRα+) poursui e t e suite leu ig atio le lo g de l a e as ulai e (Tsai et al.,2016 ; G-H).
3.5.2 Matrice extracellulaire
Parmi les protéines de la MEC impliquées dans la migration des OPCs on peut citer la laminine, la fibronectine et la t as i e‐C. La fibronectine et la laminine favorisent la migration des oligodendrocytes, en agissant seules ou en combinaison avec le facteur chemoattractant PDGF-AA. Pour ce qui est de la ténascine-C, elle inhibe à la fois l adh sio à la matrice extracellulaire et la migration oligodendrocytaire. Par exemple, de fort taux de ténascine-C sont retrouvés au niveau de la jonction du nerf optique et de la rétine, afin de prévenir la
myélinisation de la rétine (Bartsch et al., 1994). Ainsi, les interactions des molécules matricielles
ont, à linstar des différentes protéines précitées, des rôles prépondérants lors de la migration
des oligodendrocytes.
3.5.3 Signaux d’arr t
La lo alisatio fi ale des OPCs au sei de la oelle pi i e d pe d gale e t de l a t de
leur migration. Aujou d hui, un certai o e de sig au d a t o t t ide tifi s. Pa i eu ,
la chemokine CXCL1, synthétisée par une population astrocytaire, se lie aux récepteurs CXCR2 présents sur les OPCs. En agissant sur son récepteur, cette protéine inhibe la migration des OPCs. En effet, chez les souris déficientes en CXCR2, et malgré la présence du ligand CXCL1, les
OPCs e s a tent pas au niveau de la substance blanche proximale et continuent de migrer
vers la périphérie de la moelle épinière (Figure 13 ; Tsai et al.,2002).
Figure 13 Larrêt de la migration oligodendrocytaire est médiée par CXCR2.
Photomicrographies de moelle épinière lombaire à P7 chez les souris sauvages (WT) et déficientes en récepteur CXCR2 (CXCR2 -/-). Distribution des oligodendrocytes matures (marqueur CC1 ; A-B), de la myéline (marqueur MBP ; C-D), des axones (marqueur neurofilament ; E-F). Quantification relative des oligodendrocytes matures dans la région ventrale de la moelle épinière. La substance blanche est divisée en 3 sous-régions : A région sous-piale, B région intermédiaire et C interface substance blanche/grise (G-H ; Tsai et al.,2002).