La maladie de Parkinson: un exemple de plasticité pathologique 42

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative dont les symptômes les plus fréquents affectent le système moteur en causant, entre autres, une lenteur des mouvements, de la rigidité et des tremblements involontaires. La dégénérescence des neurones DAergiques de la SNc, provoquant une lourde perte d'innervation DAergique dans le striatum, est connue depuis longtemps comme caractéristique principale de la physiopathologie de la maladie de Parkinson. Comme nous venons de le voir, la DA active

la voie directe et inhibe la voie indirecte des ganglions de la base par l'entremise des récepteurs exprimés relativement sélectivement par les deux projections parallèles du striatum. Puisque la voie directe facilite les mouvements et que la voie indirecte les inhibe, l'effet global de la dopamine est de faciliter les mouvements par sa modulation de la voie directe tout en les désinhibant par sa modulation de la voie indirecte. On peut donc résumer les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson assez simplement: le manque de DA produit une diminution de l'activité de la voie striatonigrale et une augmentation de celle de la voie striatopallidale, ayant pour résultat une forte inhibition dans l'initiation des mouvements volontaires.

Évidemment, les conséquences d'une dénervation DAergique dans le striatum, graduelle ou rapide, sont extrêmement complexes et mènent à une réorganisation importante des circuits des ganglions de la base sur les plans fonctionnels et structuraux. L'étude de ces changements s'est effectué principalement à l'aide de modèles animaux dans lesquels la mort sélective des neurones DAergiques est provoquée par des traitements avec la 6-OHDA ou une autre neurotoxine aux effets bien connus, le MPTP (pour 1-méthyl-4- phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine). Ainsi, il fut d'abord démontré que la perte d'innervation DAergique dans le striatum de rats produit une importante diminution dans la densité d'épines dendritiques des MSNs (Ingham et al., 1989, 1993), effet qui est aussi retrouvé chez l'homme dans des cerveaux parkinsoniens post-mortem (Stephens et al., 2005; Zaja- Milatovic et al., 2005). De plus, chez le rat, ces changements dans le nombre d'épines correspondent à une diminution du nombre de contacts synaptiques excitateurs sur les MSNs, et non à une relocalisation des synapses ailleurs que sur les épines (Ingham et al., 1998). Grâce à l'utilisation des animaux transgéniques BAC exprimant la GFP sous le contrôle du promoteur des récepteur D1 ou D2, on découvrit ensuite que, chez la souris, cette diminution de synapses excitatrices suite à un traitement à la 6-OHDA se produit spécifiquement sur les MSNs de la voie striatopallidale, dans un mécanisme impliquant la perte d'inhibition des canaux calciques de type L Cav1.3 par la diminution de l'activité du récepteur D2 (Day et al., 2006). Par contre, une étude chez le singe traité au MPTP suggère à l'inverse que la perte d'épines dendritiques des MSNs ne suit aucune spécificité en terme

de voie directe ou indirecte (Villalba et al., 2009); il pourrait s'agir de différences attribuables à l'espèce étudiée.

Il semble que la perte des afférences DAergiques influence aussi les terminaisons glutamatergiques corticales et thalamiques dans le striatum. De nombreux travaux ont ainsi rapporté une augmentation de la connectivité des afférences corticostriatales (Lindefors and Ungerstedt, 1990; Calabresi et al., 1993; Anglade et al., 1996) ainsi qu'un plus forte expression striatale de la sous-unité GluR1 des récepteurs glutamatergiques de type AMPA (Betarbet et al., 2000) dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson. Par contre, il est important de souligner que cette connectivité augmentée s'accompagne d'une altération fonctionnelle majeure, alors qu'on a observé l'impossibilité d'induire une PLT aux synapses corticostriatales chez le rat hémiparkinsonien (Picconi et al., 2003). Finalement, d'un point de vue structural, on note chez le rat et le singe une augmentation dans le nombre et la taille des terminaisons glutamatergiques corticales, mais il semble que seule la taille des terminaisons thalamiques soit affectée (Ingham et al., 1993; Raju et al., 2008; Villalba and Smith, 2011). Ces indices ont mené à l'élaboration d'une théorie selon laquelle les changements suivant la dénervation DAergique induiraient une hyperactivité du circuit corticostriatal (Calabresi et al., 2007; Smith et al., 2009b), qui serait la cause de la diminution du nombre d'épines dendritiques des MSNs par une adaptation homéostatique. D'ailleurs, cette idée est supportée par des études démontrant qu'une dépolarisation soutenue de cocultures primaires contenant des neurones striataux et corticaux provoque une perte d'épines chez les MSNs-D2 (Tian et al., 2010), et que la perte des afférences corticales avant la dénervation DAergiques prévient la diminution de la densité d'épines dendritiques des MSNs dans des cultures organotypiques ou in vivo chez le rat (Neely et al., 2007; Garcia et al., 2010).

Dans un autre ordre d'idée, certains travaux ont rapporté une diminution des sites de liaisons de la NT dans le striatum de cerveaux parkinsoniens post mortem (Chinaglia et al., 1990; Fernandez et al., 1994) ainsi que dans un modèle lésionnel de la maladie chez le singe (Goulet et al., 1999). Évidemment, puisque le NTR1 est abondant dans les fibres

DAergiques, il est logique de prédire une diminution des sites de liaisons de la NT dans le striatum suite à la perte des afférences nigrales, mais il est probable que l'expression du récepteur par les neurones striataux soit aussi diminuée dans le contexte pathologique, étant donné que l'étendue de la baisse de liaison observée n'est pas équivalente à celle de la perte des afférences DAergiques. En ce qui a trait aux niveaux de NT, les résultats obtenus dans plusieurs contextes différents sont plutôt équivoques. D'une part, des études dans des cerveaux parkinsoniens post mortem ont démontré que les niveaux de NT demeuraient inchangés dans le striatum, mais augmentés dans la SNc et SNr (Bissette et al., 1985; Fernandez et al., 1995). D'autre part, les modèles lésionnels chez le rat ont démontré une augmentation de NT dans le striatum, mais pas dans la SN (Engber et al., 1992; Taylor et al., 1992), alors qu'aucun changement n'a été observé chez le singe lésé (Allen et al., 1986; Taylor et al., 1991). Finalement, dans le contexte très probable d'hyperactivité des afférences corticostriatales dans la maladie de Parkinson, il semble que ce soit l'habilité de la NT à moduler la transmission glutamatergique, plutôt que DAergique, qui puisse offrir une voie thérapeutique potentielle. En effet, la NT provoque normalement l'augmentation de la transmission synaptique NMDA-dépendante dans le striatum, effet annulé par un antagoniste sélectif du NTR1 (Ferraro et al., 2008, 2012), travaux qui suggèrent l'utilité potentielle d'un antagoniste du NTR1 en ajout à la L-DOPA chez les patients parkinsoniens.