La maladie du greffon contre l’hôte

Des études cliniques et des études in vitro ont clairement montré que la TCSH allogénique peut induire un effet appelé «greffe contre la tumeur » (graft-versus-tumor = GVT) durant lequel les cellules immunitaires dérivées du donneur attaquent les cellules tumorales du receveur et participent à la guérison de la maladie maligne. Cependant, cet effet bénéfique provient des cellules T et est souvent associé avec la GVHD, qui est un processus durant lequel les tissus normaux du receveur sont attaqués par les cellules T du donneur. La morbidité et la mortalité dues à la GVHD demeurent des barrières majeures à l’avancement de la TCSH. Environ 35 à 50% des patients pédiatriques ayant une TCSH développeront une

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GVHD, malgré l’utilisation d’agents immunosuppresseurs. Cette complication survient lorsque les cellules du donneur reconnaissent les cellules du receveur comme étrangères, et les tuent. Il s’agit également d’une réaction immunitaire allogénique. Ainsi, la disparité du HLA entre le receveur et le donneur est un facteur important à prendre en considération. La pathophysiologie de la GVHD peut être divisée en trois phases distinctes, mais qui demeurent toutefois liées entre elles. La première phase est représentée par les dommages tissulaires consécutives au conditionnement, ce qui amplifie l’activation des cellules T du donneur lors de la seconde phase, pour aboutir lors de la troisième phase aux lésions tissulaires cibles induites par les cellules et cytokines du donneur.

II. 6.a. Dommage tissulaire lié au conditionnement

Le dommage tissulaire est le déclencheur du développement de la GVHD, et se produit souvent bien avant l’injection du greffon. En effet, les diverses thérapies antérieures que le patient a reçues et qui ont provoquées des lésions tissulaires et cellulaires et le nouveau dommage induit par le conditionnement, induisent la libération de grandes quantités de cytokines inflammatoires. Ces cytokines vont stimuler l’activation des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) du receveur (Zhang, Louboutin et al. 2002; Ferrara, Cooke et al. 2003). De plus, l’irradiation totale du corps déclenche la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires incluant le tumor necrosis factor (TNF), l’interleukine 1 (IL-1), et l’interleukine 6 (IL-6) (Xun, Thompson et al. 1994), et provoque également des lésions de l’épithélium du système gastro-intestinal (Paris, Fuks et al. 2001). Tout ceci entraîne la libération de lipopolysaccharide (LPS) et d’autres glycolipides dérivés de bactéries à travers la muqueuse

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intestinale endommagée qui activent le système immunitaire inné et provoquent une tempête cytokinique inflammatoire (Hill, Crawford et al. 1997; Hill and Ferrara 2000).

II. 6.b. Activation des cellules T du donneur

Des études ont montré que les cellules T naïves, et non mémoires, du donneur sont capables d’induire une GVHD aiguë (Anderson, McNiff et al. 2003; Zhang, Joe et al. 2004). Devant cette constatation, certains ont proposé d’éliminer les cellules T naïves du donneur du greffon, tout en conservant les cellules T mémoires qui permettront de contrôler les infections opportunistes. Néanmoins, une étude contredit ces données en montrant que des cellules T alloréactives mémoires peuvent être aussi responsables de GVHD (Zhang, Joe et al. 2005). Cependant, d’autres études indiquent que ce sont essentiellement les cellules T naïves qui provoquent une GVHD, contrairement aux cellules T mémoires qui sont moins alloréactives (Foster, Marangolo et al. 2004; Chen 2008; Distler, Bloetz et al. 2011), ce qui soutient qu’elles sont capables d’induire une GVHD mais moins intensément. De plus, des études montrent que l’utilisation de greffons provenant de femmes multipares provoque plus de GVHD (James, Chai et al. 2003; Randolph, Gooley et al. 2004), laissant supposer un rôle de cellules mémoires dans le greffon.

L’induction de la GVHD nécessite la stimulation des cellules T naïves du donneur par les CPA qui présentent des alloantigènes (antigènes provenant du receveur). Ces antigènes sont issus des lésions tissulaires et cellulaires avant transplantation, et sont captés par les CPA du donneur. La GVHD se déclencherait différemment selon la population lymphocytaire T : cellules T CD4 et cellules T CD8. Les CPA résiduelles du receveur serait nécessaire pour l’induction de la GVHD dépendant des cellules T CD8 (Shlomchik, Couzens et al. 1999),

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mais une fois la GVHD déclenchée, elle pourrait être amplifiée par les CPA du donneur. Par contre, la présentation des antigènes du receveur par le CMH de classe II sur les CPA du donneur serait suffisante pour induire une GVHD dépendante des cellules T CD4 (Anderson, McNiff et al. 2005). Cependant tous ces travaux ont été effectués dans le modèle murin, et pourraient être donc différents chez l’homme.

Après l’interaction avec les CPA activées, les cellules T CD4 se différencient en cellules T helper (Th1) productrices de cytokines permettant la prolifération de cellules T et leur différentiation. Ces cellules Th1 produisent de grandes quantités de cytokines pro- inflammatoires incluant l’interféron γ (IFN-γ) et le TNF, lesquelles induisent des dommages tissulaires indépendants du CMH (Teshima, Ordemann et al. 2002). En opposition, les cellules T CD8 du donneur se différencient en lymphocytes T cytotoxiques (LTC) qui ont la capacité d’entraîner des lésions tissulaires dépendant du CMH via les voies de perforine, granzyme B et Fas ligand (FasL) (Kagi, Vignaux et al. 1994; Shresta, Pham et al. 1998).

II. 6.c. Dommages tissulaires provoqués par les cellules et

cytokines

La phase finale de la GVHD est caractérisée par l’apoptose des tissus cibles provoquée directement par les cellules effectrices cytotoxiques, et indirectement par les cytokines. Les cellules effectrices du donneur, comprenant les cellules T CD4, les LTC et les cellules NK (natural killer), déclenchent leurs activités cytotoxiques à travers la sécrétion de perforine et granzyme B, ou à travers les interactions de Fas-FasL, TNF, ou TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) (Kagi, Vignaux et al. 1994; Shresta, Pham et al. 1998; Kayagaki, Yamaguchi et al. 1999). Les cellules T activées vont tuer les CPA principalement à travers les

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voies de perforine, granzyme B et Fas-FasL. Les deux cytokines principales, IL-1 et TNF, jouent un rôle critique dans le développement de la GVHD. L’IL-1 est une cytokine pro- inflammatoire dans les réponses immunitaires qui a des effets importants sur l’incidence et la sévérité de la GVHD (Cullup and Stark 2005). Le TNF a plusieurs rôles centraux à différentes étapes de la GVHD, incluant l’amélioration de la maturation des CPA, la migration des cellules, l’amélioration des réponses des cellules T (Hill, Teshima et al. 2000), et l’induction directe des lésions tissulaires (Laster, Wood et al. 1988). Le TNF pourrait stimuler aussi la production de plusieurs cytokines telles que l’IL-1, l’IL-6, l’IL-10 et l’IL-12 ce qui augmenterait la réaction (Jacobsohn and Vogelsang 2007). De plus, quelques cytokines en particulier l’IL-6, l’IL-8, le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-2 sont libérées et jouent un rôle important dans l’amplification de la GVHD (Bryson, Jennings et al. 2007; Ho and Cutler 2008; Toubai, Sun et al. 2008) par les cellules T CD4+ du greffon. Par ailleurs, l’implication de la voie TRAIL joue un rôle bénéfique en faisant diminuer l’effet GVHD lorsque les cellules T sont transduites par TRAIL (Ghosh, Dogan et al. 2013).

II. 7. Rôles de la transplantation des cellules souches hématopoïétiques