Macroglobulinémie de Waldenström

I.1.2.2.1 Définition

La macroglobulinémie de Waldenström (MGW) est un syndrome lymphoprolifératif chronique B caractérisé par une infiltration lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse et une Ig monoclonale sérique de type M (IgM) [103]. Selon la classification de l’OMS en 2016, la MGW correspond à un lymphome lympho-plasmocytaire [104] (annexe 4).

Historiquement, cette hémopathie a été décrite pour la première fois en 1944 par Jan Gösta Waldenström qui rapportait deux patients avec une épistaxis, des adénopathies, une anémie, une fibropénie et une hypergammaglobulinémie [13].

I.1.2.2.2 Etiologie et pathogenèse

Au cours de MGW, le clone lymphocytaire B prolifére et mûrit de manière le plus souvent parallèle. Le lymphocyte B tumoral conserve sa capacité de maturation en plasmocytes. Ce qui explique l’infiltration lymphoïde polymorphe (lymphocyte, lymphoplamocyte, plasmocyte) [105].

L’IgM monoclonale donne une dimension unique à cette pathologie, du fait de ses propriétés physico-chimiques (haut poids moléculaire et capacité à polymériser en pentamère) et antigéniques [106].

Le séquençage du génome complet des cellules tumorales de 30 patients avec une MGW a permis d’identifier une mutation L265P du gène MYD88 (Myeloid Differentiation primary response 88) [107].

Les études de validation ont montré la présence de la mutation MYD88 dans environ 90% des cas de MGW et dans la moitié des cas de MGUS à IgM, ce qui confirme son importance en tant qu’évènement oncologique primordial [108, 109,110].

Un autre gène muté, le CXCR4 (chemokine receptor type 4), a aussi été découvert dans 30% des cas de MGW. Ces découvertes pathogénétiques ont servi de base à l’exploration d’un vaste spectre de cibles pour de nouveaux agents thérapeutiques [111,112].

La stimulation antigénique chronique peut être également considérée comme un des facteurs étiologiques de la MGW. En effet, le risque de MGW est trois fois plus important, chez les porteurs du virus de l’hépatite C chronique [113].

En fin, les aberrations chromosomiques récurrentes incluent les délétions 6q et 11q ainsi que la trisomie 4 [114].

I.1.2.2.3 Manifestations cliniques

La MGW a des manifestations cliniques hétérogènes. Sa découverte peut être fortuite ou en présence de symptômes liés à l’infiltration tumorale ou à l'activité anticorps de l'IgM (Tableau XXX) [115,116].

Il existe deux types majeurs de symptômes [15,116]:

 Ceux liés à l’infiltration des organes par les lymphocytes tumoraux, à savoir les adénopathies, l’organomégalie (hépatosplénomégalie) et l’infiltration médullaire entraînant des cytopénies, l’anémie et la thrombopénie étant les plus fréquentes;  Ceux liés à la production de l’IgM, notamment le syndrome d’hyperviscosité et ses

conséquences, la neuropathie périphérique (NP), l’anémie hémolytique à agglutinines froides, la cryoglobulinémie de type II et l’amyloïde de type AL.

Tableau XXX: Manifestations cliniques observées au cours de la MGW [116].

I.1.2.2.4 Critères diagnostiques

D’après les critères révisés par l’IMWG en 2014, le diagnostic de la MGW associe un taux de paraprotéine supérieur à 30 g/L, une infiltration médullaire par des lymphoplasmocytes clonaux supérieure à 10% et la présence de symptômes cliniques liés à la paraprotéinémie IgM (syndrome d’hyperviscosité, anémie hémolytique à agglutinines froides, neuropathie périphérique et amyloïdose AL) [15].

Il est à noter que, les cas de MGW remplissant les critères biologiques, mais asymptomatiques sont considérés comme ayant une MGW indolente (ou «Smoldering Waldenström Macroglobulinemia») [15].

Les lymphocytes clonaux portent un phénotype des B-lymphocytes mûrs, se dirigeant vers une maturation plasmocytaire. Ils expriment CD20, CD19, CD22 et CD79a et plus

CD103. La clonalité se confirme par l’expression uniforme de chaines légères Kappa ou lambda [15]. La recherche de la mutation MYD88 fait partie récemment du diagnostic [107,116].

I.1.2.2.5 Diagnostic différentiel

L’existence d’une IgM monoclonale n’est pas synonyme de MGW car une IgM monoclonale peut être observée dans de nombreux syndromes lymphoprolifératifs B (LLC, lymphomes de la zone marginale…) et dans les MGUS à IgM [13].

En pratique, la question se pose le plus souvent entre les MGUS à IgM cliniquement pathogènes (neuropathie avec anticorps anti-MAG, cryoglobulinémie) et les MGW symptomatiques. Le bilan médullaire permet de poser le diagnostic [116].

La différence avec un myélome à IgM est souvent facile, les cellules étant MYD88 négatives, l'infiltration médullaire est purement plasmocytaire (CD38+, CD138+, CD45-, CD19-, CD20-, CD56+) et la présence d’une translocation t (11 ; 14) (q12 ; q32) [116].

Le diagnostic différentiel et ses critères sont présentés dans le tableau XXXI. Les autres syndromes lymphoprolifératifs (LLC, lymphomes du manteau, lymphome de type folliculaire ou lymphomes de la zone marginale) sont exclus de notre propos.

Tableau XXXI: Les principaux diagnostics différentiels de la MGW (modifié d’après [15]).

Entité Composante cellulaire ^Taux d‘IgM Mutation L265P du gène MYD88 Symptômes - cliniques Infiltration médullaire (pattern histologique) Symptômes cliniques associés à la paraprotéine IgM MGUS Lymphocytes clonaux ^{< 30}

g/L ^{50–60% Absents < 10% Absents}

MGW

indolente ^{Lymphocytes clonaux}

> 30 g/L ^{90 -100% Absents > 10% Absents} MGW ^{Lymphoplasmocytes -} clonaux > 30 g/L ^{90 -100%} - Symptômes B ± Symptômes associés à la paraprotéinémie IgM > 10%, pattern interstitiel -diffuse/nodulaire Présents

MM à IgM Plasmocytes clonaux ^{> 30}

g/L ^{Absente Critères CRAB}

>10% plasmocytes

I.1.2.2.6 Pronostic

La médiane de survie varie de 5 à 10 ans, selon les études à partir de la 1ère ligne de traitement [117].

L'index pronostic international (International Prognostic Staging System IPSS) est validé pour les patients symptomatiques et inclut cinq facteurs affectant la survie : âge > 65

ans, Hb≤11,5 g/dL, plaquettes ≤100 G/L, β2-microglobuline> 3 mg/L et taux IgM

monoclonale > 70 g/L. Il détermine trois groupes pronostiques avec des taux de survie différents (Tableau XXXII) [117].

Tableau XXXII: Index pronostique international

(International Prognostic Staging System IPSS) [117].

Stade Score Survie médiane (mois)

Bas 0 ou 1 (en dehors de l'âge) 142,5

Intermédiaire Âge ou 2 98,6

II. DISCUSSION DES RESULTATS DE LA PRESENTE ETUDE

II.1 Gammapathies monoclonales

Le concept de GM apparaît en 1937 avec la mise au point par Tiselius de l’électrophorèse des protides sériques. Les GM sont fréquentes (1% dans la population générale) [118].

Les GM représentent un problème fréquent en pratique clinique quotidienne. Lors de l’exploitation des dossiers médicaux, nous avons constaté une augmentation des cas au fil des années. Une des explications possibles est le vieillissement de la population puisque la prévalence des GM augmente avec l’âge. D’autre part, l’augmentation de la détection de GM peut être liée, au développement et l’amélioration de la sensibilité des méthodes de diagnostic biologique.

II.1.1 Répartition et fréquence des GM en fonction du diagnostic