Les macrocycles

Dans la nature existent des macrocycles qui présentent parfois des activités biologiques, et

nombreux de ces composés (ou leurs dérivés) sont utilisés pour la conception de

médicaments.

⁸³

La diversité chimique de ces macrocycles naturels est immense et varie selon divers facteurs,

à savoir leur taille, leur distribution moléculaire ou même la fréquence des motifs structuraux

communs. Ainsi, de nombreuses équipes se sont attelées à la synthèse de macrocycles

pseudopeptidiques car ils présentent en effet l’avantage d’avoir leur diamètre modulable par

le nombre d’unités présentes dans le squelette, mais aussi de posséder des propriétés

chimiques spécifiques en fonction des chaînes latérales qu’ils contiennent.

Ainsi, nous devons à Sheehan et Richardson le premier peptide macrocyclique, c'est-à-dire

contenant plus de deux acides α-aminés. En effet, ceux-ci avaient mis au point une méthode

pratique pour cycliser des polypeptides en partant de l’ester éthylique de la phtaloyltriglycine

pour obtenir le cyclo-(triglycyl), qu’ils ont réussi à isoler par recristallisation dans l’eau avec

un rendement de 42 %.

⁸⁴

N

N

H

OEt

O

O

O

O ²

HCl, H

₂

N

N

H

H

N

NH

₂

O

O ²

HCl, H

₂

N

N

H

N

₃

O

O ^{2 N}

H

NH

HN

O

O

O

ester éthylique de phtaloyltriglycine

cyclo-(triglycyl)

HCl/NaNO

₂

1.N

₂

H

₄

2. HCl

NaHCO

₃

0-4°C

42%

Schéma 42: Synthèse du premier macrocycle peptidique par Sheehan.

Par la suite, Karle et al. ont décrit le premier cyclotétrapseudopeptide à quatorze atomes,

formé par un squelette hétérogène α/β à partir du p-nitrophénylester linéaire avec un

rendement de 55 % (Schéma 43).

²⁹

Ce macrocycle a par la suite été identifié par diffraction

des rayons X.

60

+

H

₃

N

N

H ^NH

H

N O

NH

NH

(S)

HN

(S)

HN

O

O

O

O

MeO

₂

C

O

O

O O

O O

NO

₂

pyridine

55%

p-nitrophénylester

Schéma 43: Synthèse du premier cyclotétrapseudopeptide par Karl

Depuis, de nombreuses méthodes de synthèse de macrocycles pseudopeptidiques ont fait

appel à de nouveaux agents de couplage qui ont été présentés précédemment lors de la

synthèse peptidique en phase liquide.

L’équipe de Le Grel a réalisé la synthèse et l’étude structurale des aza-β

3

-cyclotétra- (16

atomes) et -cyclohexapeptides (24 atomes).

^35,36

Les études structurales et spectroscopiques ont montré que les aza-β

3

-cyclopeptides

adoptaient une conformation organisée où la configuration relative de l’azote sp

3

est alternée.

En effet, on y observe un réseau dense de liaisons hydrogène intramoléculaires

(hydrazinoturn) impliquant tous les groupements NH et C=O du cycle. De plus, les chaînes

latérales sont projetées en position équatoriale autour du macrocycle. Cette conformation,

existant déjà au sein de leurs analogues linéaires, permet ainsi de rapprocher les deux

extrémités C- et N-terminale dans la molécule linéaire et donc de favoriser la cyclisation. Ces

composés révèlent aussi une inversion lente de l’atome d’azote pyramidal seulement observée

à ce jour sur des petits systèmes cycliques comprenant de trois à cinq atomes. Ces aza-β

3

-cyclopeptides possèdent une symétrie C

₃

, ce qui en fait des composés très intéressants au

niveau biologique. En effet, certains cyclopeptides ayant cette symétrie se sont avérés être des

mimes fonctionnels de la molécule CD40L qui est un ligand d’un membre de la famille des

TNF (facteur de nécrose tumorale) impliqués dans la réponse immunitaire.

⁸⁵

De plus, il a été

récemment montré que les liaisons hydrogène intramoléculaires au sein de certains

cyclopeptides avaient tendance à augmenter leur capacité à traverser des modèles de

membranes cellulaires et la possibilité de faire du ciblage intracellulaire.

⁸⁶

Cependant, il est important de noter que ce haut degré d’auto-structuration au sein des aza-β

3

-cyclopeptides favorise les contacts intra- au détriment des intermoléculaires.

^35,36

L’équipe de Yang a étudié les α-aminoxypeptides et a réalisé la synthèse d’α

-aminoxy-cyclohexapeptides.

⁷⁶

Il s’est avéré que ce squelette macrocyclique reposait sur une succession de liaisons

hydrogène intramoléculaires de type « N-O turn » basé sur le même modèle que

l’hydrazinoturn, comme cela avait pu être observé sur leurs homologues linéaires,

⁸⁷

le N-O

turn étant l’équivalent de l’hydrazinoturn pour les α-aminoxy où l’oxygène remplace l’azote.

Ces α-aminoxy-cyclohexapeptides présentent une cavité interne polaire, puisque tous les

protons NH des résidus α-aminoxy pointent vers l’intérieur du cycle, tandis que les chaînes

61

latérales sont orientées vers l’extérieur, perpendiculairement au plan du macrocycle, cette

conformation défavorisant les contacts intermoléculaires. Ces macrocycles se sont cependant

avérés capables de se lier sélectivement à des anions (les ions chlorure Cl

^-

), le squelette

adoptant alors une forme plane de symétrie C

3

.

^76,88

Ces résultats ouvraient donc la voie à la

synthèse de nouveaux récepteurs d’ions Cl

^-

et à de nouvelles perspectives comprenant la

conception de transporteurs ou de capteurs d’ions Cl

^-

,

^14,76

les ions Cl

^-

étant impliqués dans de

nombreux processus biologiques.

⁸⁹

Des études complémentaires de cette équipe ont démontré que les cyclohexamères mixtes (21

atomes) alternant régulièrement une unité acide α-aminé et un résidu α-aminoxy s’avéraient

être de meilleurs récepteurs d’ions Cl

^-

. En effet, ces macrocycles mixtes sont structurés par un

réseau de liaisons hydrogène intramoléculaires alternant N-O turn et γ-turn comme cela avait

pu être observé sur les homologues mixtes linéaires.

⁹⁰

Le squelette du cyclohexamère mixte 1:1-[α/α-aminoxy] serait donc plus flexible que son

homologue pur α-aminoxy, le N-O turn étant plus stable que le γ-turn.

⁸⁸

Il semblerait donc

que les liaisons hydrogène intramoléculaires assurant le γ-turn puissent être facilement

rompues afin de permettre l’établissement de liaisons hydrogène avec les ions Cl

^-

(et ce de

manière sélective), ces résultats ont été validés par des calculs théoriques et des analyses

d’extraction d’anions.

⁸⁸⁷⁶

Plus récemment, l’équipe de Guichard a réalisé la synthèse de macrocycles à partir

d’oligomères linéaires oligo-urées. Elle a ensuite réussi à synthétiser un

oligo-urée-cyclotétramère (comprenant 20 atomes) puis à en obtenir des cristaux.

⁹¹

Dans sa structure

cristalline, le macrocycle forme des nanotubes grâce à l’établissement de liaisons hydrogène

intermoléculaires entre tous les groupements NH (orientés dans un même sens) et O=C

(orientés dans la direction opposée), on parlera alors d’auto-assemblage parallèle, phénomène

observé dans les β

3

-cyclopeptides (Figure 14).

⁹²

Par la suite, cette équipe a obtenu, à partir des dipeptides linéaires correspondants, des

cyclotétramères mixtes 1:1-[α/urée]. Ces cyclotétramères s’empilent eux aussi pour former

des nanotubes, mais cette fois avec les groupements NH et C=O orientés aléatoirement, on

parlera alors d’empilement antiparallèle.

⁹³

62

Figure 14: Deux exemples d’auto-assemblage: auto-assemblage parallèle (à gauche),

auto-assemblage antiparallèle (à droite) sur des macrocycles modèles.

⁹²

Des études récentes ont montré que ces oligomères mixtes 1:1-[α/urée] pouvaient se substituer

à leurs homologues oligoamides (β- et δ-peptides) car ils présenteraient des propriétés

améliorées (foldamères antibactériens, récepteurs d’anions avec une forte sélectivité pour les

oxyanions

⁹⁴

).

III.1.2. Les nanotubes

Dans le document Synthèse et études conformationnelles de 1:1-[alpha-alpha-Nalpha-Bn-hydrazino]mères linéaires et cycliques (Page 61-64)