Méthodes

Variable dépendante

Le DFG (en mL/min/1,73m2_{) a été estimé à l’inclusion dans la cohorte TAHIVA puis à}

chaque nouvelle visite du patient grâce à l’équation du MDRD (introduite dans le chapitre 1).

Variables d’exposition

Nos variables d’exposition concernant le traitement anti-rétroviral étaient la prise ou non de TDF et la durée cumulée d’exposition au TDF (en années). Le changement de trai- tement nous a permis de définir pour chaque patient des périodes de traitement. Cela est illustré sur la figure 5.1. Prenons l’exemple d’un patient qui a son DFG estimé à chaque visite de suivi. A chacune de ses visites, le patient est dans une période de traitement spéci- fique, définie par la prise ou non de TDF. Le début de chaque période est défini par l’arrêt ou par la (re)prise du TDF. Notons que si on trouve une association entre la prise de TDF sur une période donnée et le niveau de DFG au début de cette période, alors cela pourrait s’expliquer par le fait que c’est le niveau de DFG qui participerait au choix de mise sous TDF, et non par un effet de la prise de TDF à un moment donné sur le niveau de DFG au même moment. Au début de chaque période de traitement, on calcule la durée cumulée d’exposition au TDF qui est actualisée à chaque début de période suivante, et reste donc constante entre le début et la fin d’une période de traitement.

Le type et le niveau de protéinurie ont été identifiés à l’inclusion. Afin de définir le type de protéinurie, glomérulaire ou tubulaire, nous avons utilisé le schéma de la figure 5.2. Une protéinurie était considérée comme importante si le rapport protéinurie/créatininurie était supérieur à 0,1 g/mmol ou si le rapport albuminurie/créatininurie était supérieur à 70 mg/mmol. Cette mesure n’a été réalisée qu’à l’inclusion dans la cohorte, elle a donc été considérée constante tout au long de la période de suivi des patients.

Variables d’ajustement

Les caractéristiques des patients prises en compte dans l’analyse étaient liées ou non au VIH. Les variables qui étaient actualisées à chaque changement de traitement, et donc

5.3. Evolution du DFG chez les patients VIH 87

à chaque début de nouvelle période de traitement, étaient : l’âge (en années), le temps depuis le diagnostic du VIH (en années), le stade de la maladie (SIDA ou non SIDA), la charge virale (en copies/mL), le taux de CD4 (en cellules/mm3_{), le taux d’hémoglobine (en}

g/dL), la présence d’une pathologie cardio-vasculaire (définie par la présence d’une hyper- tension ou des antécédents de maladie cardiaque), associée ou non à la prise d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), la présence d’une dyslipidémie et le tabagisme. Les autres caractéristiques étaient soit des caractéristiques non dépendantes du temps tel que le sexe ou le groupe de contamination pour le VIH, soit des caractéristiques recueillies seulement à l’inclusion dans l’étude : l’indice de masse corporelle (IMC), la présence d’une hépatite B, la présence d’une hépatite C et la présence d’un diabète sucré.

Modélisation

Comme indiqué précédemment, le suivi de chaque patient a été décomposé en autant de périodes qu’il a eu de changements de traitement (voir figure 5.1). Le modèle avec seulement le temps comme covariable s’écrit :

mDFGipj “ pβ0` b0i` γ0ipq ` pβ1` γ1ipqtipj` ipj où

$ ’ ’ ’ ’ & ’ ’ ’ ’ % ipj „ N`0, σ2 ˘ b0i„ N`0, σb2 ˘ pγ0ip, γ1ipqJ„ N ˜ 0, « σ2_γ0 σγ01 σγ01 σ 2 γ1 ff¸ où

• mDFG_ipj est la jème pj “ 1, ..., nipq valeur du DFG mesuré chez le ième individu

pi “ 1, ..., nq durant sa pème période de traitement pp “ 1, ..., niq au temps tipj (en

années) ;

• β₀ ` b0i` γ0ip est la valeur du DFG du patient i au début de sa pème période de

traitement (voir figure 5.3) ;

• β1` γ1ip est la pente annuelle du DFG (en mL/min/1,73m2/an) du patient i durant

sa pème _{période de traitement ;}

• β0représente la valeur moyenne du DFG mesuré au début d’une période de traitement,

toutes périodes de traitement confondues ;

• β₁est la pente d’évolution moyenne du DFG dans la population (en mL/min/1,73m2_/an),

• b0i` γ0ip est l’écart de l’intercept du patient i par rapport à l’intercept moyen β0,

avec b0i l’écart toutes périodes confondues, et γ0ipl’écart spécifique à la pèmepériode

de traitement (voir figure 5.3) ;

• γ1ip est l’écart entre la pente spécifique du patient i à sa pème période de traitement

et la pente globale de tous les patients toutes périodes confondues β1;

• Les erreurs de mesures ij suivent une loi normale de moyenne 0 et de variance σ2.

Elles sont indépendantes entre elles et sont indépendantes des effets aléatoires, quel que soit i pi “ 1, ..., nq.

La figure 5.3 représente une illustration graphique des effets fixes et des effets aléatoires pour le patient de la figure 5.1. Les trajectoires moyennes du DFG sont supposées être li- néaires à l’intérieur de chaque période de traitement. Notons que l’utilisation d’une fonction quadratique du temps n’a pas donné un meilleur ajustement aux données.

Afin d’étudier l’impact des différents facteurs (prise de TDF, durée cumulée de TDF, type et niveau de protéinurie à l’inclusion) sur la pente du DFG, nous avons introduit dans des modèles spécifiques à chaque facteur des termes d’interaction entre le facteur étudié et le temps. L’hypothèse de linéarité a été vérifiée pour l’ensemble des variables quantitatives. Toutes les variables et interactions avec une p-value associée inférieure à 0,20 ont été inclues dans un modèle complet initial. Une procédure pas-à-pas descendante a été utilisée pour obtenir le modèle final.

5.3. Evolution du DFG chez les patients VIH 89

Figure 5.1 – Illustration de la prise en compte des différentes périodes de traitement et de l’actualisation des variables d’exposition au cours du temps, pour un patient ayant déjà cumulé 2,8 ans d’exposition au ténofovir à l’inclusion

5.3. Evolution du DFG chez les patients VIH 91

Figure 5.3 – Illustration de l’interprétation des effets aléatoires