Le métabolisme du tryptophane vers la voie de la sérotonine

a. La synthèse de sérotonine

La sérotonine, également appelée 5-HT est une neurohormone dérivée du tryptophane. Elle est synthétisée dans le système nerveux central par les neurones sérotoninergiques situé au niveau du tronc cérébral et également au niveau périphérique dans les cellules entérochromaffine de l’intestin. La sérotonine périphérique libre est principalement stockée dans les plaquettes sanguines. La sérotonine ne pouvant pas traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), la production de sérotonine dans le système nerveux central (SNC) est strictement dépendante du transport du

3-hydroxy-L-kynurénine 3-hydroxy-acide anthranilique 2-amino-3-carboxy-muconate semiakldéhyde IDO1 Tryptophane N-formylkynurénine Kynurénine Acide quinolinique AFMID KYNU HAAO KMO Acide kynurénique Acide anthranilique KYNU NAD+ QPRT Acide picolinique ACMSD CCBL1 AADAT CCBL2 Acide xanthurénique CCBL1 AADAT CCBL2 IDO2 ^TDO2 Sérotonine 5-hydroxy-tryptophane TPH1 TPH2

63 tryptophane par la BHE. Il a d’ailleurs été montré que l’augmentation des concentrations périphériques du tryptophane était associée à une augmentation des concentrations centrales de sérotonine et que sa diminution était associée à une diminution des concentrations de la sérotonine dans le cerveau (Fernstrom and Wurtman, 1972). Le tryptophane traverse la BHE via le transporteur LAT1 (L-type amino acid transporter 1). Le transporteur LAT1 est un transporteur des acides aminés de grande taille : le tryptophane, la phénylalanine, la valine, la leucine, la méthionine, la tyrosine et l’histidine (Yanagida et al., 2001), c’est un transport actif et compétitif. Il faut noter que le tryptophane est le seul acide aminé capable de se lier à l’albumine, la majeure partie du tryptophane circulant est ainsi liée à cette protéine. L’albumine ne pouvant pas traverser la BHE, seul le tryptophane libre peut traverser la BHE. La dissociation du tryptophane et de l’albumine à proximité de la BHE est favorisée par la diminution du flux sanguin et la présence des protéines du glycocalyx (Ruddick et al., 2006).

La synthèse de sérotonine est initiée par l’enzyme tryptophane-5-hydroxylase (TPH) qui catalyse la conversion du tryptophane en 5-hydroxy tryptophane (5-OHT). Depuis 2003, il est connu que l’enzyme TPH existe sous la forme de 2 isoformes appelées TPH1 et TPH2. L’isoforme TPH1 est exprimée dans les cellules entérochromaffines ainsi que dans les cellules de la glande pinéale tandis que l’isoforme TPH2 est exprimée dans les neurones sérotoninergiques. L’élimination de la sérotonine est ensuite régulée par l’enzyme monoamine oxydase -A (MAO-A) qui dégrade la sérotonine en 5-hydroxyindole acétique un composé qui est éliminé dans les urines. Au niveau synaptique, la sérotonine libérée dans les synapses peut également être recyclée par les neurones grâce à un système de recapture grâce à des transporteurs spécifiques de la sérotonine.

b. Les fonctions de la sérotonine

La sérotonine a un rôle physiologique majeur au niveau central et également au niveau périphérique (Figure 13). La sérotonine agit via une famille de récepteurs spécifiques appelés 5-HTR.

64 Il existe une grande variabilité des récepteurs de la sérotonine, 5-HT1 à 7 qui explique la grande variabilité des effets de la sérotonine. Au niveau périphérique, la sérotonine produite par les cellules entérochromaffines accélère la motilité intestinale par sa liaison avec le récepteur 5-HT3 (Gwynne et al., 2014). Elle est également vasoactive, la libération de sérotonine au cours de l’agrégation plaquettaire en cas de lésion d’un vaisseau sanguin induit notamment une vasoconstriction des vaisseaux (Veenstra-VanderWeele et al., 2000). Au niveau central, la sérotonine est un neurotransmetteur majeur, impliquée notamment dans certaines pathologies comme l’anxiété, la dépression, les phénomènes d’addiction et également dans la régulation de l’appétit, du sommeil et de l’humeur (Veenstra-VanderWeele et al., 2000). Les souris KO pour le gène du récepteur de la sérotonine 5-HT2C ont une plus grande consommation alimentaire et prennent plus de poids que les souris sauvages (Tecott et al., 1995). Les souris KO pour le récepteur 5-HT1A sont plus anxieuses et chez l’Homme, le buspirone chlorhydrate qui est un agoniste du récepteur 5-HT1A est un médicament contre l’anxiété (Veenstra-VanderWeele et al., 2000). Les inhibiteurs de l’enzyme MAO-A et de la recapture de la sérotonine sont des médicaments antidépresseurs utilisés chez l’Homme.

La sérotonine est également un précurseur de la mélatonine, elle est métabolisée en mélatonine par l’enzyme arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT). La synthèse de mélatonine à partir de la sérotonine se produit exclusivement dans les pinéalocytes pendant la phase nocturne, pendant la phase diurne, l’activité de l’enzyme AANAT est inhibée. Pendant la phase nocturne, l’inhibition de l’acticité et de l’expression de l’enzyme AANAT est levée par la norépinephrine. L’activté d’AANAT augmente de 150 fois et la sérotonine est métabolisée en N-acétilsérotonine puis en mélatonine grâce à l’enzyme hydroxyindole-O-méthyltransférase (Barbosa et al., 2008). La mélatonine, appelée également hormone du sommeil est impliquée dans l’endormissement et la dérégulation du cycle circadien de la sécrétion de mélatonine est associé à des troubles du métabolisme qui sont fréquemment observés chez les individus travaillant la nuit (Wang et al., 2011a).

65 Les concentrations en sérotonine dans le SNC étant dépendante des concentrations périphériques en tryptophane (Fernstrom and Wurtman, 1972), de nombreux fabricant de compléments alimentaires à base de tryptophane vantent leurs effets sur l’amélioration du temps d’endormissement, sur le sommeil et sur l’anxiété. Certaines études réalisées chez l’Homme confirment ces résultats (Hudson et al., 2007) mais sont contestés dans d’autres études (Hartmann, 1982; Pecknold et al., 1982).

Fi gure 12 : Re présentati on sché matique des effets pé riphé ri ques et centraux de l a sé rotonine . (Wal the r and Bade r, 2003)

3. Le métabolisme du tryptophane vers la voie des kynurénines