Métabolisme énergétique, prise de poids et régulation de la prise alimentaire

De nombreuses études chez l’animal soumis à des régimes enrichis en fructose décrivent une augmentation du métabolisme énergétique, du poids corporel et de l’adiposité (Kanarek and Orthen-Gambill, 1982) (Rizkalla et al., 1993) (Kasim-Karakas et al., 1996). En revanche encore peu d’informations sont disponibles chez l’être humain et les études restent plutôt controversées.

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L’insuline et la leptine sont deux hormones aux rôles clés. Elles sont impliquées dans la régulation de la prise alimentaire et la dépense énergétique et apparaissent déterminantes lorsque l’on s’intéresse à la consommation de fructose. En effet, le fructose à l’inverse du glucose, ne stimule pas la sécrétion d’insuline à partir des cellules β du pancréas (Grant et al., 1980) (Curry, 1989). Cette absence de stimulation est principalement due aux faibles concentrations du transporteur de fructose GLUT5 dans ces cellules β (Sato et al., 1996).

L’insuline est impliquée dans la régulation de l’adiposité corporelle via son action au niveau du SNC de manière à inhiber la prise alimentaire et à augmenter la dépense énergétique (Woods et al., 1996) (Schwartz et al., 2000). En effet, les récepteurs à l’insuline sont localisés dans des aires du SNC qui sont impliquées dans le contrôle de la prise alimentaire et l’homéostasie énergétique. Ainsi, la répression de l’expression des gènes codants pour les récepteurs à l’insuline dans les neurones conduit à une hyperphagie et à l’obésité chez la souris (Brüning et al., 2000). De même, une libération d’insuline réduite dans le SNC ou un dysfonctionnement de la voie de signalisation de l’insuline pourrait résulter en une prise de poids et mener à l’installation de l’obésité (Fukami et al., 2013).

Une découverte capitale dans la recherche sur l’obésité est survenue lors de la découverte du gène déficient ob par les expériences de Coleman. Ces expériences mirent notamment en évidence des symptômes similaires à ceux d’un diabète chez des souris déficientes en récepteurs pour ce gène ob (Coleman and Hummel, 1969). Vingt-cinq ans plus tard ce gène a été cloné. Sa protéine, la leptine, a été synthétisée et clairement identifiée comme responsable de l’hyperphagie et de l’obésité au sein d’une souche de souris diabétiques obèses (Zhang et al., 1994). Ce gène est exprimé au sein du tissu adipeux (Masuzaki et al., 1995). La leptine fonctionne en tant que signal dans le SNC où elle active les voies anorexigènes de la Pro-opiomélanocortine (POMC) et inhibe les voies orexigènes du Neuropeptide Y et du Agouty related peptide (NPY/AGRP). Son action inhibe la prise alimentaire et augmente la dépense énergétique (Caro et al., 1996). Ainsi, des sujets humains identifiés comme présentant une hyperphagie et une obésité marquée disposent le plus souvent d’une incapacité à produire la leptine ou présentent des déficiences au niveau de leurs récepteurs (Montague et al., 1997) (Clément et al., 1998). Son effet sur la satiété a été également mis en évidence : l’administration de leptine permettrait en l’occurrence de réduire l’appétit chez des sujets humains (Westerterp-Plantenga et al., 2001). Les concentrations

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plasmatiques de leptine sont de plus clairement corrélées avec le niveau d’adiposité que ce soit chez le rongeur (Ahrén et al., 1997) (Maffei et al., 1995), le primate ou encore l’être humain (Maffei et al., 1995) (Havel et al., 1996). Elle est en effet considérée comme un signal clé afférent lié au niveau d’adiposité et au statut nutritionnel (Shapiro et al., 2008). Un taux élévé de leptine pouvant être quelquefois associé à une leptinorésistance (Scarpace and Zhang, 2007). Par ailleurs, les effets de l’insuline et de la leptine sur la prise alimentaire partagent une voie de signalisation commune via l’activation de la phosphatidyl-3-kinase au niveau hypothalamique. Malgré leur interaction ces deux hormones agissent de manières différées dans le temps. L’insuline exerce ses fonctions principalement à court terme, ses concentrations au niveau du SNC ayant un effet inhibiteur direct sur la prise alimentaire (Schwartz et al., 2000). La leptine quant à elle exerce ses fonctions à moyen et long terme en tant que facteur régulateur de la balance énergétique. Son action au niveau des neurones hypothalamiques et la présence de récepteurs au niveau du gastrus intestinal indiquent alors l’état de satiété (Havel, 2001). L’insuline est susceptible de modifier la prise alimentaire en stimulant l’expression du gène codant pour la leptine, induisant par la suite sa sécrétion. Ce mécanisme est principalement régulé par l’insuline sur le métabolisme du glucose au niveau adipocytaire. Il contribuerait à réguler la sécrétion de leptine de manière insulino-dépendante (Mueller et al., 1998). En plus de ses effets sur la prise alimentaire et la thermogénèse, la leptine serait également un médiateur de la réponse neuroendocrine face à une privation alimentaire. Une étude menée chez la souris a notamment montré des variations circadiennes de leptine plasmatique, avec des concentrations plus élevées la nuit, ainsi que la présence d’un pic de leptine à 16h en cas de jeûne (Ahima et al., 1998). Par ailleurs, la ghréline, une hormone peptidique produite au niveau du gastrus intestinal agit également au niveau de l'hypothalamus en stimulant l’activité des neurones à NPY dans le noyau arqué et en minimisant leur activité au niveau du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. C’est à ce niveau que la ghréline conduirait à la libération de peptides orexigènes et de neurotransmetteurs diminuant ainsi l'action anorexigène de la leptine (Cowley et al., 2003). Les taux circulants de ghréline diminuent clairement 1 à 3 h après l’ingestion de boissons à base de glucose. Dans le cas d’une consommation de fructose, ces taux circulants de ghréline ne diminuent pas (Teff et al., 2004). Ainsi dans le cadre d’une consommation chronique de fructose, en période post prandiale, de faibles taux circulants d’insuline et de leptine seraient associés à

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une augmentation circulante de ghréline. Ces perturbations au niveau hypothalamique pourraient donc mener à un dérèglement de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique.