Mécanismes physiopathologiques cellulaires et moléculaires

La reconnaissance des motifs infectieux par le système immunitaire conduit au recrutement de leucocytes, à la synthèse locale de médiateurs et à la propagation du signal inflammatoire. Un dérèglement de cette homéostasie a lieu lors de la phase aiguë du sepsis causé par la synthèse accrue des médiateurs de l’inflammation que ce soit les médiateurs lipidiques, les cytokines et chimiokines tels que le TNFa, IL-1, IL-6, CCL2 ou encore CXCL-8. Au cours de cet état infectieux grave menant au choc septique, on observe une activation de nombreux types cellulaires (macrophages, leucocytes, plaquettes, cellules endothéliales, etc.) et systèmes humoraux (complément, coagulation, protéases). Cette activation entraine la libération de médiateurs pro-inflammatoires qui sont responsables d’altérations cellulaires qui s’étendent au système vasculaire (Figure 9). Figure 9 : Activation des systèmes cellulaires et humoraux au cours du choc septique.

31 a. Perturbation de l’hémostase

Fuite capillaire

Une augmentation de la perméabilité capillaire entre 6 et 24 heures après l’infection est observée. Celle-ci contribue alors au développement d’œdèmes pulmonaires (Ellman, 1984) ou encore à des lésions rénales aiguës (Wang et al., 2012). L’oxyde nitrique (NO) est un des produits issu d’une enzyme oxydoreductase appelé oxyde nitrique synthase (NOS). De façon plus générale, la forte production de NO au contact de l’anion superoxyde, forme un composé non radicalaire très oxydatif appelé le péroxynitrite. Les composés oxydatifs provoquent des dégâts cellulaires, touchant initialement l’endothélium vasculaire puis s’installent de façon systémique conduisant à la mort cellulaire puis à une dysfonction généralisée de l’ensemble d’un tissu. Une des conséquences cellulaires est l’apoptose et le relâchement des jonctions serrées des cellules endothéliales conduisant à la fuite capillaire (Siddall et al., 2017) et à l’oedème des tissus. Il a également été montré que la dégranulation des mastocytes et des basophiles suite à l’action des protéines C3a et C5a du complément conduit à la fuite capillaire (Ward, 2004).

Microcirculation

L’endothélium n’est pas le seul composant de la microcirculation à être altéré. Les cellules musculaires lisses qui tapissent les artérioles perdent leur sensibilité et leur tonus adrénergique (Price et al., 1999). Dans le poumon, une faible contractilité vasculaire des artérioles est décrite au cours du sepsis (McCormack et al., 2000). Ces différents facteurs entrainent une mauvaise distribution des débits sanguins régionaux donnant une altération globale de la microcirculation et l’apparition d’hypoxie tissulaire provoquant le dysfonctionnement de certains organes vitaux tels que le poumon, le rein, etc. (Tyagi et al., 2009). Ces altérations du système circulatoire peuvent être contrecarré avec l’utilisation de liquides de remplissages vasculaires et/ou de drogues vasoconstrictrices.

Coagulation

Au cours du sepsis précoce une forte activation de la coagulation est causée par une élévation de protéines pro-coagulantes (Facteur tissulaire) et une diminution des anticoagulants endogènes (protéine C). Ces deux composantes entrainent la formation

de thrombus vasculaires qui vont limiter le flux sanguin tissulaire et l’oxygénation cellulaire (Levi and van der Poll, 2005), participant également aux troubles du système circulatoire. Le traitement de la coagulation est complexe. Chez le rat il a été montré que le traitement avec de la protéine C activée (PCA) améliore les fonctions cardiovasculaires en modulant la balance cytokinique procoagulante et pro-inflammatoire (diminution de l’IL-1 et IL-6) et en diminuant l’interaction des leucocytes à l’endothélium au cours du choc septique (Nacira et al., 2009). De plus, un faible taux de protéine C chez les patients septiques est associé à la sévérité du dysfonctionnement des organes et peut donc être utilisé pour prédire la défaillance d’un organe (Shaw et al., 2011). Une étude clinique de 2001 montre elle aussi l’efficacité du traitement par la protéine C activée sur le sepsis sévère (Bernard et al., 2001). Cependant, cet article est vivement critiqué à cause de nombreux biais dans l’étude (modification en cours d’étude des critères d’éligibilité ou encore la suppression de centres investigateurs etc.). Des études complémentaires sont en cours afin d’établir le bénéfice/risque et la population cible du traitement par la PCA. D’autres traitements comme l’héparine n’ont également pas été montrés vitaux dans la prise en charge de la septicémie. Une récente théorie a vu le jour plaçant les mécanismes de coagulation comme étant un moyen de piéger les bactéries localement, améliorant leurs reconnaissances par les cellules immunitaires et évitant leurs propagations systémiques (Lipinska-Gediga, 2016). La modulation de la cascade de coagulation reste une thérapie potentielle contre le sepsis mais d’autres études doivent être réalisées afin de déterminer le moment le plus approprié pour le traitement au cours de l’infection.

b. Métabolisme oxydatif

Les perturbations de l’oxygénation cellulaire contribuent largement à la dysfonction d’organes. La libération en excès de NO, des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS) ainsi que divers médiateurs pro-inflammatoires tels que les cytokines au cours de la maladie peuvent agir directement ou indirectement sur la fonction mitochondriale et la production d’énergie (Rudiger et al., 2008). Ainsi, la dysfonction des organes induite par le sepsis peut être en partie due à un dysfonctionnement mitochondrial. Une étude a montré que l’amélioration progressive de la respiration mitochondriale est associée au

33 rétablissement de la fonction des organes chez les patients qui survivent à la septicémie (Brealey et al., 2002).

Le NO est également connu pour avoir un effet bactéricide, anti-tumoral et cytotoxique (Nathan, 1992). Chez l’homme, les macrophages et monocytes sont connus pour produire de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS ou NOS2 : isoforme de l’oxyde nitrique synthase) en condition infectieuse ou lors des maladies inflammatoires. Le rôle du NO produit par l’iNOS dans les monocytes/macrophages a été montré bénéfique sur l’élimination des bactéries grâce à son effet toxique direct (MacMicking et al., 1997). Mais son action va au-delà de ce simple effet toxique puisque lors d’une stimulation par le LPS la production de NO par les macrophages corrèle avec une activité phagocytaire plus forte. Cette dernière étant perdue lorsque qu’un inhibiteur de l’iNOS est ajouté (Tumer et al., 2007). L’effet du NO est donc double, sa production permet de lutter contre les envahisseurs microbiens mais il peut se retourner contre la cellule et provoquer des dégâts cellulaires dus à son instabilité comme vue précédemment.

Pour conclure, l’action concomitante de la synthèse de NO, de l’activation de la coagulation et des cellules endothéliales associées à une importante production de cytokines va conduire au recrutement de leucocytes activés par la circulation vers les tissus. Des agents chimiotactiques et des molécules d’adhésion conduisent ces cellules sur les sites infectieux afin d’éliminer les bactéries et les cellules apoptotiques. Ces leucocytes recrutés sont également connus pour produire des ROS et des cytokines inflammatoires en excès qui vont contribuer aux dégâts tissulaires.

4. Stratégies thérapeutiques

Le traitement du sepsis et du choc septique repose classiquement sur un traitement afin d’éliminer le foyer infectieux (antibiothérapie) et sur le traitement symptomatique des défaillances d’organes (remplissage vasculaire, catécholamines et corticoïdes). La prise en charge rapide des patients en USI est primordiale car chaque heure gagnée améliore les chances de survie. Malgré l’amélioration des connaissances de la physiopathologie du sepsis aucune nouvelle thérapie n’a vu le jour depuis plusieurs années. De nombreux essais cliniques ont été réalisés mais ceux-ci n’ont donné lieu à aucune mise sur le marché. Malgré cela, les recherches continuent et de nouveaux