Mécanismes moléculaires de la formation des disques intercalaires

Les composants des jonctions adhérentes semblent suivre deux phases de redistribution pour former les disques intercalaires. Durant le développement embryonnaire et post natal précoce, les composants des jonctions adhérentes forment des points discrets de regroupement à partir d’un pool de localisation diffus. Après, les zones de contact au niveau des membranes terminales se développent grâce à la formation des disques intercalaires matures tandis que la composante située au niveau des membranes latérales réduit en nombre et en intensité. Les connaissances actuelles des mécanismes régissant ce processus sont faibles. Cependant, comme les interactions intercellulaires médiées par la cadhérine sont un système fondamental dans le développpement d’une multitude de tissus dans différents types d’organismes multicellulaires, plusieurs mécanismes impliqués dans l’établissement, le maintien et la régulation des jonctions adhérentes peuvent être extrapolés au développement des jonctions adhérentes au sein des cardiomyocytes. Les processus d’apparition de la N-cadhérine à la membrane latérale des cardiomyocytes puis de réduction de sa diffusion peuvent être médiés par le regroupement des cadhérines. Le regroupement de la cadhérine est un point critique dans l’établissement et le maintien des jonctions adhérentes même si cet élément est toujours très débattu. Un modèle suggère que les domaines extracellulaires des cadhérines interragissent faiblement avec les molécules de cadhérines voisines et que le domaine

intracellulaire est requis pour le regroupement latéral (Kusumi et al., 1999; Yap et al., 1998). Actuellement les études avec une forme tronquée de la E-Cadherine indiquent que le domaine extracellulaire des cadhérines peut former des dimères solides, le regroupement et l’incorporation au sein des jonctions intercellulaires pourraient être une propriété intrinsèque des domaines extracellulaires des cadhérines (Hong et al., 2010; Troyanovsky et al., 2007) et le regroupement des cadhérines au stade initial de la formation des jonctions est médié par un mécanisme de piège, lié à l’affinité des domaines extracellulaires des cadhérines, reposant sur la diffusion des molécules de cadhérine au niveau de la membrane cytoplasmique (Perez et al., 2008). Depuis des arguments solides portent l’importance du rôle de la partie cytoplasmique de la cadhérine dans son regroupement. Il en est probablement de même pour la molécule de cadhérine intacte, leur tendance intrinsèque à se regrouper est fortement régulée par des mécanismes intracellulaires (par exemple, le rôle de la ß caténine et d’autres facteurs dans la polarisation de la E cadhérine dans les premières phases de l’embryon (Green et al., 2010)). Dans les cellules épithéliales, il a été montré que les complexes formés par les E-cadhérine sont des structures dynamiques. De nouvelles molécules de E-cadhérine sont continuellement ajoutées par des mécanismes dépendant de l’ATP. La taille des regroupements de cadhérines est maintenu par le renouvellement actif des molécules de E-cadhérines. La déplétion en ATP des cellules entraîne la présence de larges regroupements de cadhérine suggérant que la taille de ces regroupements est le résultat d’un équilibre dynamique. Le renouvellement actif de la cadhérine à partir de leur regroupement requiert des mécanismes d’endocytose (de Beco et al., 2009; Hong et al., 2010).

Si des mécanismes similaires existent pour le regroupement de la N-cadhérine dans le cœur, ils pourraient avoir une importante implication dans la formation des disques intercalaires. En principe, la balance entre le regroupement et la dissociation pourrait expliquer la réduction de la N-cadhérine au niveau de la membrane latérale et l’expansion des jonctions adhérentes au niveau des membranes terminales des cardiomyocytes. En effet, le rôle de l’endocytose des cadhérines et leur recyclage ont été montrés comme un élément critique de la formation et du remodelage des jonctions épithéliales (Classen et al., 2005; Lock and Stow, 2005). Il est bien reconnu que p120 – caténine est un élément central de régulation de l’internalisation des cadhérines (Xiao et al., 2007). Ainsi les partenaires moléculaires de p120 – caténine sont également d’importants régulateurs de la stabillité des cadhérines.

Le cytosquelette d’actine joue un rôle important dans l’établissement et le maintien des jonctions adhérentes. Par conséquent la régulation de l’interaction entre le complexe cadhérine – caténine et le cytosquelette d’actine peut être un élément important dans le remodelage des jonctions adhérentes pendant la formation des disques intercalaires. Même s’il a été montré qu ‘il était peu probable que l’ α- caténine contôle seule le lien direct et stable entre le complexe cadhérine - ß caténine et les filaments d’actine, des arguments indiquent que d’autres molécules indépendantes ou associées à l’α-caténine peuvent stabiliser cette intéraction protéique (Drees et al., 2005; Yamada et al., 2005).

Dans le cœur, il a été montré qu’une protéine mXin α peut stabiliser les jonctions adhérentes. En effet mXin α interagit directement avec la ß-caténine et les filaments d’actine (Choi et al., 2007).

En plus de réguler la stabilité des jonctions adhérentes à la membrane latérale et de participer à la maturation des disques intercalaires, les cardiomyocytes promeuvent également l’expansion des disques intercalaires matures grâce à des mécanismes actifs. Dans les cellules épithéliales, il a été montré que les petites protéines de la famille des Rho GTPase participent non seulement à la médiation du signal initié par la cadhérine mais également elles conduisent l’initiation et l’expansion des jonctions adhérentes (Perez et al., 2008; Yamada and Nelson, 2007) . L’activité de Rac permet la formation des lamellipodes, lesquels permettent la formation de contact, alors que RhoA contrôle l’expansion des contacts par la régulation de la contractilité de l’actine et de la myosine nécessaires à la formation des jonctions adhérentes (Yamada and Nelson, 2007). Il a été montré dans les cellules non musculaires que la petite GTPase, Rap1, intervient en amont de Rac et Rho pour réguler les jonctions adhérentes(Kooistra et al., 2007; Pannekoek et al., 2009). De manière intéressante, Rap 1 est un médiateur impliqué dans le renforcement de la formation des jonctions adhérentes suivi par l’établissement des jonctions Gap dans les cardiomyocytes, suggérant que le rôle de ces petites GTPases est probablement conservé dans ce type cellulaire (Somekawa et al., 2005).

D’un autre coté, il est fermement établi que les phénomènes d’étirement mécanique jouent un rôle critique dans l’établissemement et le maintien de la polarisation des composants jonctionnels dans les cultures de cardiomyocytes et la petite GTPase, Rac1, est un important médiateur dans ces processus (Matsuda et al.,

2005; Salameh et al., 2010; Yamane et al., 2007). Toutefois, il n’est pas clairement défini comment les cardiomyocytes transmettent l’étirement mécanique en signal de localisation permettant de contrôler le positionnement des jonctions intercellulaires.