Mécanismes de résistance aux antibiotiques

Chaque année aux États-Unis au moins deux millions de personnes sont infectées par des bactéries résistantes aux antibiotiques et environ 23 000 personnes en décèdent

β-lactamine PLP Topoisomérase Cycle de Krebs Systèmes à deux composantes Cpx et Arc Formation des liaisons disulfures Réaction de Fenton Mort cellulaire Rétroaction métabolique Hyperactivation de la chaîne de transport des

électrons

Formation de superoxyde

Dommages aux groupements Fe-S

Dommages à l’ADN, aux lipides et aux protéines Formation de

radicaux hydroxyles

Dommage

(43). Le fardeau associé à la résistance aux antibiotiques augmente depuis plusieurs années et une accélération a pu être observée dans les dix dernières années (103). En effet, l'usage généralisé, voire abusif de certains antibiotiques, y compris en traitement préventif, curatif, en complément alimentaire ou encore comme pesticide a introduit une pression de sélection qui a conduit au développement de populations de micro-organismes antibiorésistants et à une baisse générale de l'efficacité thérapeutique. Également, l’absence de nouvelles molécules thérapeutiques depuis plus de dix ans n’a fait qu’augmenter le fardeau causé par la résistance, rendant dans certains cas le traitement des infections complexes, par exemple dans le cas de souches multi-résistantes d’Acinetobacter baumannii, d’Enterobacteriaceae résistants aux carbapénèmes, de Neisseria résistants résistants à la ceftriaxone et d’Enterococcus résisants à la vancomycine (173, 237, 244).

Chez les bactéries, la résistance à un antibiotique peut être innée (« naturelle ») ou acquise. En effet, la plupart des bactéries du genre Streptomyces produisant des antibiotiques sont résistantes aux molécules qu’elles produisent. Cependant, l’acquisition de gènes de résistance par transformation, conjugaison et transduction peut induire la résistance à un antibiotique chez la bactérie qui a acquis cet élément d’ADN exogène. Les mécanismes de résistance chez les bactéries peuvent être classés en cinq types qui sont décrits dans les prochaines sous-sections.

3.2.5 Réduction de la perméabilité membranaire

Afin d’être efficace, un antibiotique doit pouvoir s’accumuler en quantité suffisante pour avoir l’effet escompté. Ainsi, tout mécanisme visant à diminuer l’entrée de l’antibiotique dans la bactérie causera la résistance envers cette molécule. Chez les bactéries à Gram négatif, l’entrée des antibiotiques tels les β-lactamines (273), le CM et les fluoroquinolones (181) nécessite la présence de porines dans la membrane externe. Un changement dans le nombre de copies de porines, de la taille ou de la sélectivité de celles-ci peut causer un changement de la perméabilité membranaire envers l’antibiotique (101, 182).

3.2.6 Efflux de l’antibiotique

La concentration intracellulaire de l’antibiotique peut également être diminuée par l’efflux de celui-ci à l’extérieur de la cellule. L’augmentation de l’efflux actif des antibiotiques est préoccupante, car certains transporteurs peuvent produire la résistance à plusieurs antibiotiques, rendant les souches multi-résistantes (11, 106, 151, 204). Également, l’efflux combiné avec d’autres mécanismes peut conduire à des niveaux de résistance élevés chez des souches cliniques, compromettant l’antibiothérapie (151). Pour fonctionner, les pompes d’efflux utilisent l’énergie fournie par dissipation d’un gradient de protons (familles MFS, RND et SMR) ou d’ions sodium (famille MATE) ou encore par l’hydrolyse d’ATP (famille ABC). Des exemples types reliés à chacune des cinq familles de pompe d’efflux causant la résistance sont illustrés à la Figure 3.2.

Chez le pneumocoque, l’efflux est un mécanisme de résistance aux fluoroquinolones et aux macrolides (151). La résistance aux fluoroquinolones et aux macrolides, incluant les kétolides, peut être causée par des pompes de types MFS comme PmrA (fluoroquinolones), ainsi que MefA et MefE (macrolides) (128, 138, 151, 267). La résistance à la bacitracine (23) et aux fluoroquinolones (70, 86, 163, 220) peut également être médiée par des pompes de type ABC chez S. pneumoniae.

Figure 3.2 Représentation schématique de différents types de pompes d’efflux d’antibiotiques chez les bactéries. Les pompes NorA (MFS) de Staphylococcus aureus, EmrE (SMR) d’E. coli, NorM (MATE) de Vibrio parahaemolyticus, AcrAB-TolC (RND) d’E. coli et LmrA (ABC) de Lactococcus lactis expulsent leurs substrats (Ab) par l’utilisation d’énergie provenant d’un gradient d’ions (proton (H+) ou sodium (Na+)) ou d’ATP. Adapté de (143).

3.2.1 Modification de la cible

Une troisième stratégie afin de contrer l’effet d’un antibiotique est la modification de la cible de celui-ci. En effet, la présence de mutations peut modifier le site actif de la cible de l’antibiotique et ainsi empêcher sa liaison. La résistance aux β-lactamines est le résultat de mutations au niveau des PLPs (100). De plus, la résistance aux fluoroquinolones est médiée par l’acquisition de mutations dans les gènes codant pour l’ADN gyrase et la topoisomérase IV, qui sont les cibles des fluoroquinolones (71). Également, une modification chimique de la cible peut causer la résistance en empêchant l’antibiotique de s’y lier. Par exemple, la méthylation de l’ARNr 23S au site de liaison des macrolides par une ARN méthyltransférase peut causer la résistance à cette famille (260).

3.2.2 Inactivation de l’antibiotique Membrane cytoplasmique Cytoplasme Membrane externe Ab Ab Ab Ab Ab Ab Ab Ab Ab Ab 25

Une autre stratégie consiste en la destruction de la drogue. Certaines souches bactériennes peuvent acquérir des gènes codant pour des enzymes dégradant le noyau β- lactame des pénicillines et des céphalosporines (200). Également, d’autres classes d’antibiotiques comme les aminoglycosides peuvent être neutralisées par des adénylyl- transférases, des phosphoryl-transférase ou des acétyl-transférases, ce qui réduit leur affinité pour leurs cibles (227).

3.2.2 Amplification de la cible

En réponse à la présence d’un antibiotique, l’amplification génique constitue une réponse adaptative observée chez les bactéries et les cellules eucaryotes. Chez S.

agalactiae, la résistance aux sulfonamides et au triméthoprime est médiée par

l’amplification génique d’une région de 13,5 kb contenant les gènes folCEPBK impliqués dans le métabolisme des folates (34). Récemment, l’amplification génique d’une région de 9,2 kb contenant les gènes patA et patB a été répertoriée chez une souche clinique de S.

pneumoniae résistante aux fluoroquinolones (21).