a.
La cible antigénique primaire dans la dermatomyosite est l’endothélium des capillaires endomysiaux. La maladie commence quand des anticorps présumés dirigés contre les cellules endothéliales activent le complément C3 conduisant à la libération de plusieurs fragments du complément et à la formation du complexe d'attaque membranaire (CAM) :C3b, C3bNEO et C4b et C5b-9. Le CAM, C3b et C4b sont détectés tôt dans le sérum des patients et sont déposés sur les capillaires avant que les changements inflammatoires et structurels soient vus dans le muscle. Ces dépôts de complément induisent le gonflement des cellules endothéliales, vacuolisation, nécrose capillaire, inflammation périvasculaire, l'ischémie et la destruction des fibres musculaires. Ainsi L’atrophie périfasciculaire caractéristique reflète l'hypoperfusion endofasciculaire, plus marquée distalement [25].
La dermatomyosite :
En conséquence, il y a une réduction importante du nombre de capillaires par fibre musculaire avec dilatation compensatoire de la lumière des capillaires restants. Les Cytokines et chemokines liées à l'activation du complément sont libérés ; ils régulent positivement la molécule d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1) et la molécule d'adhésion intercellulaire (ICAM-1) sur les cellules endothéliales et facilitent la sortie et l'activation des cellules T aux espaces périmysial et endomysial [25].
Les cellules T et les macrophages à travers leurs intégrines se lient aux molécules d'adhésion et passent dans le muscle à travers la paroi cellulaire endothéliale. Les lymphocytes B et TCD4 sont les plus prédominants, constituant le processus à médiation
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humorale. Des virus ont été impliqués dans la dysrégulation auto-immune Cependant, aucun virus n’a été identifié (figure 28) [25].
Figure 28: Mécanismes immunopathologiques au cours de la DM
b.
[25] La polymyosite
La PM est médiée par des phénomènes de cytotoxicité directe de lymphocytes T
CD8+ auto-réactifs dirigés contre le muscle en exprimant le complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) ou HLA de classe 1 au niveau des fibres musculaires[25].
La première lésion anatomopathologique observée est la présence de lymphocytes T CD8+ et de macrophages autour de fibres musculaires d’allure initialement normale mais qui expriment déjà les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité HLA de classe I.
Au cours de la progression de la maladie, les infiltrats inflammatoires prédomineront
dans les régions endomysiales périnécrotiques, sans topographie vasculaire, avec rareté des
lymphocytes B et des lymphocytes T CD4. Encore plus caractéristique est la prédominance nette de macrophages et lymphocytes T CD8+ dont quelque uns détruisent localement les fibres musculaires dans les zones non nécrotiques, avec parfois un aspect de tunnellisation
49
En microscopie électronique et en immunohistochimie, les lymphocytes T CD8+ et les macrophages présentent des expansions cytoplasmiques dirigées vers les fibres non nécrotiques, traversant ainsi la lame basale et pouvant par endroits déplacer ou comprimer
les fibres musculaires [25].
:
La destruction des fibres musculaires semble liée à un phénomène d’exocytose granulaire des lymphocytes T CD8+ situés au contact des fibres musculaires qui libèrent différentes protéines lytiques (perforine, granzyme-B, protéine TIA-1, etc.). Cela endommage alors la membrane de la cellule cible et provoque sa mort par lyse osmotique.
Aucun phénomène d’apoptose ne semble être mis en jeu dans l’induction de cette mort [26].
La séquence des événements est différente pour la PM de celle de la DM car la cible de la réponse dysimmune est la fibre musculaire elle-même et non la microcirculation. Le rôle exact de l’antigène HLA de classe I est encore imprécis. Son expression n’est pas liée aux exsudats inflammatoires mais concerne l’ensemble des fibres[19,26].
Figure 29: Médiateurs impliqués dans la transgression des cellules T à travers la paroi cellulaire endothéliale et la reconnaissance de antigènes sur les fibres musculaires dans la
50
c.
La pathogénie des PM et DM est différente, mettant en jeu des mécanismes immunitaires particuliers. Néanmoins, les même auto-anticorps peuvent être, sauf exception, associés à l’une ou l’autre de ces formes. La présence d’auto-anticorps dans le
sang a donc été activement cherchée [26,27].
Rôle pathogène des autoanticorps
A partir d’un modèle proposé d’anti Jo-1 (figure 30), on peut déduire que les auto- anticorps spécifiques des myosites pourraient être la conséquence de lésions musculaires induites par des mécanismes capables de « démasquer » ou de « surexprimer » des auto- antigènes, ce qui pourrait induire une réponse immunitaire secondaire [27].
Ainsi, une lésion musculaire initiale non spécifique induit une surexpression d’auto- antigènes notamment dans les myoblastes en régénération. Ces auto-antigènes, en particulier Jo-1, peuvent subir des modifications conformationnelles qui les rendent plus susceptibles au clivage par des protéines de l’apoptose comme le granzyme B en modifiant leur fonction enzymatique, ce qui aggrave le « stress » cellulaire, favorisant l’apoptose [27].
Des fragments qui vont exercer une activité chimiotactique expliquant l’attraction de lymphocytes T CD4 vers le muscle, mais surtout de lymphocytes T CD8 cytotoxiques et de cellules dendritiques immatures. D’autres fragments sont pris en charge par des cellules présentatrices de l’antigène (cellules dendritiques) qui vont activer des lymphocytes T CD8 cytotoxiques spécifiques et des lymphocytes B avec sécrétion d’interféron α et β [27].
Ces populations lymphocytaires, qui peuvent proliférer en présence de Jo-1, vont en migrant dans le muscle, aggraver les lésions, amplifiant la libération d’auto-antigènes musculaires. Ces auto-antigènes ainsi libérés vont activer les mécanismes immunitaires que nous venons de décrire, amplifiant ainsi la réaction inflammatoire musculaire [26-28].
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Figure 30:Rôle des auto-anticorps dans la pathogénie des myosites : l’exemple des anti-Jo1
6.
[27]
Depuis la description du premier auto-anticorps spécifique de la PM, de nombreux autres auto-anticorps ont été identifiés, puis ceux associées à des formes cliniques de PM et de DM. A ce jour, plus d’une trentaine de cibles antigéniques nucléaires ou cytoplasmiques ont été identifiées [29].