Comme nous l’avons vu précédemment, dans la majorité des cancers, le rôle des lymphocytes T est plutôt anti-tumoral. Cependant dans la LLC, ces effets anti-tumoraux sont contestés et leur rôle dans la réponse pro-tumorale de plus en plus décrit.
Cliniquement on observe une hyperlymphocytose T, particulièrement T CD8, avec un déséquilibre dans le ratio CD4/CD8 296. Néanmoins, ces lymphocytes T présentent de profonds défauts fonctionnels ce qui limite leurs capacités anti-tumorales 297. Ils présentent ainsi un état d’activation chronique avec une surexpression de CD68, de HLA-DR et de CD57 et une
90 diminution d’expression de CD28 et de CD62L 298. Cette activation chronique conduit ainsi à
un épuisement de ces lymphocytes T caractérisé par une augmentation des marqueurs d’épuisement tels que CD244, CD160 et PD1 avec une expansion de la population PD1+BLIMP1HI 298. De plus, on observe des expansions oliclonales T chez des populations T avec un phénotype CD57+ activé. Leurs capacités cytolytiques sont elles aussi diminuées avec un défaut d’incorporation du granzyme au sein des vésicules et une dégranulation non polarisée (Figure 34). PD-1 et CTLA-4, qui sont surexprimés sur les lymphocytes T de patients, participent aussi au défaut d’activation qui peut être levé par les immunothérapies anti PD-L1 et anti CTLA-4 299, 300. Enfin, les cellules leucémiques présentent à leur surface moins de récepteurs de mort et un défaut d’apoptose intrinsèque ce qui provoque une diminution des effets cytotoxiques des lymphocytes T 301.
L’analyse transcriptomique permet d’apporter aussi des explications sur les défauts fonctionnels des lymphocytes T. En comparant des cellules T issues de patients atteints de LLC à celles de donneurs sains, Görgün et al ont montré que les lymphocytes T issus de patients présentent une dérégulation de l’expression des gènes impliqués dans la formation du cytosquelette. Il est intéressant de noter que ce profil d’expression génique peut être acquis par des lymphocytes T issus de donneurs sains mis en contact avec des cellules leucémiques ce qui indique que ce sont ces dernières qui induisent ce changement et non pas un état préexistant des lymphocytes T chez le patient 302. Ces altérations transcriptomiques induisent ainsi un défaut
fonctionnel de la polymérisation de l’actine conduisant à une synapse immunologique déficiente avec les CPA 303. Ce même défaut de polymérisation de l’actine limite aussi les
capacités migratoires intégrines dépendantes des lymphocytes T, avec une activation altérée des RhoGTPases 304.
L’ensemble des caractéristiques des lymphocytes T chez le patient atteint de LLC montre clairement pourquoi ils ne peuvent délivrer la réponse anti-tumorale qu’ils mettent en place dans la majorité des cancers. Cependant, il est possible de restaurer la synapse et les effets cytotoxiques des lymphocytes T par un traitement au lénalidomide (Revelimid ®), un agent immunomodulateur 304, 305.
Dans la LLC, les lymphocytes T peuvent aussi avoir des effets pro-tumoraux. Ainsi, ils peuvent stimuler la croissance des cellules leucémiques en produisant du TNF-α 306. De même, dans les ganglions lymphatiques, au sein des centres de prolifération, une proportion significative de lymphocytes T CD4+ exprime CD154 (CD40L) qui en se liant aux cellules leucémiques exprimant CD40, favorisent ainsi la survie et la prolifération de ces dernières 306 (Figure 34).
91 Suite à cette fixation les cellules leucémiques produisent à leur tour du CCL3 et du CCL4 qui permettent le recrutement d’autres cellules du microenvironnement tels que les monocytes précurseurs des NLC 307. Cette survie peut aussi être favorisée par la production de cytokines
pro-inflammatoires telles que l’IL-4 308.
Figure 34: Interaction entre cellules leucémiques et cellules T (extrait de 309).
Néanmoins et malgré tous leurs défauts fonctionnels, un fort taux de lymphocytes T par rapport à la lymphocytose leucémique est associé à des facteurs de bon pronostic tels que des statuts Rai faibles et un statut IgHV muté 296. De plus, ce fort taux est associé à un allongement de la durée avant traitement. Il faut cependant noter que ce n’est pas le nombre absolu de lymphocytes T qui est pronostique mais bien le ratio T/lymphocytose leucémique et qu’il n’existe à ce jour aucune association entre lymphocytose T, relative ou non, et la survie globale
310.
Si l’on s’intéresse plus précisément aux populations T CD4 ou T CD8, on observe que les nombres relatifs des lymphocytes T CD4 ou T CD8 ont été identifiés comme étant des marqueurs indépendants pour la survie globale lors d’analyses multivariées. En effet, les patients avec des taux relatifs de T CD8 et de T CD4 (fixés respectivement à 0,074 et à 0,1) élevés sont associés à des facteurs de bon pronostic tels que des stades Rai faibles et des taux de β2m faibles. De plus, en utilisant ces « cutt offs », Gonzalez-Rodriguez et al. ont montré que
92 les patients avec des taux relatifs élevés avaient une meilleure survie globale à 5 et à 10 ans (Table 8). Finalement, en combinant le taux relatif de T CD8 et l’expression du CD38, ils ont mis en évidence trois populations aux pronostics distincts : (i) les patients avec un faible taux relatif de CD8 et une expression du CD38 forment le groupe de plus mauvais pronostic, (ii) les patients avec un fort taux relatif de CD8 et pas d’expression du CD38 représente le groupe de meilleur pronostic et (iii) les patients ne pouvant être classés dans les deux groupes précédents forment le dernier groupe de pronostic intermédiaire.
Table 8: Survie globale à 5 et 10 ans en fonction du taux de lymphocytes T CD4 et T CD8 310.
Ainsi, malgré un rôle pro-tumoral indéniable, les lymphocytes T, qu’ils soient CD4+ ou CD8+,
dans la LLC sont aussi anti-tumoraux comme le prouvent leurs influences sur la survie globale des patients.
II.D.1.1 Les sous-populations particulières de lymphocytes T dans la leucémie lymphoïde