Limitations

Bien que nos recherches suggèrent que la présence et la nature des hormones sexuelles influencent le développement de l’HC lors d’un stress de surcharge pro- hypertrophique, un lien de causalité clair n’est pas établi. Afin de clarifier ce lien de causalité, il aurait fallu aussi étudier des animaux gonadectomisés recevant un remplacement hormonal pour voir si leur profil d’HC se reprochait de celui des animaux intacts, pour renverser les effets de la perte des hormones sexuelles. Ce remplacement hormonal n’a pas été fait puisqu’il est difficile de reproduire artificiellement les niveaux physiologiques hormonaux. La sécrétion hormonale varie dans la journée et peut se faire selon certains cycles. Pour les androgènes, chez les hommes, la sécrétion est pulsatile et son maximum se produit à huit heures du matin [230]. Cette variation sécrétoire est d’autant plus vraie chez les femmes avec le cycle ovarien variant sur environ 28 jours [231]. Ces variations sont aussi présentes chez les animaux. Que ce soit en injectant manuellement des hormones chez les animaux, ce qui cause un pic d’absorption, ou en utilisant une pompe sous-cutanée, qui libère en continu une certaine quantité d’hormones, on ne peut reproduire

exactement la sécrétion physiologique. La méthode d’administration influence l’absorption et cela peut mener à des niveaux hormonaux qui sont plus hauts ou plus bas que les niveaux physiologiques, ce qui fausse les résultats. Par exemple, l’hyperandrogénisme serait néfaste pour le cœur et favoriserait une HC non compensatrice au long cours [167, 169]. Si nous avions voulu traiter nos animaux orchidectomisés avec des androgènes, nous aurions risqué de dépasser les limites physiologiques en ne pouvant pas reproduire exactement la sécrétion endogène, ce qui aurait biaisé nos résultats. Néanmoins, des résultats préliminaires de notre laboratoire ont montré qu’un remplacement d’œstrogènes par pompe sous-cutanée a peu d’effets sur le gain de masse du cœur et sur la forme du remodelage cardiaque. Dans cette nouvelle étude, le remplacement hormonal n’a pas permis de rétablir un profil hypertrophique similaire aux femelles intactes. Pourtant, les œstrogènes ont bien eu un effet sur les animaux puisque les femelles traitées n’ont pas subi l’atrophie utérine habituellement observée chez les animaux ovariectomisés.

Une autre limitation de notre étude est le fait que nos animaux sont jeunes. La gonadectomie a d’ailleurs influencé leur croissance, comme on peut le voir chez les mâles contrôles Sham orchidectomisés dont le poids de l’animal et du cœur sont moindre par rapport aux animaux intacts contrôles, d’où l’utilité de la comparaison des masses cardiaques indexées par le poids de l’animal. Néanmoins, pour ce qui est de la fonction cardiaque et de la morphologie du remodelage, celles-ci étaient comparables entre les deux groupes d’animaux contrôles, ce qui laisse penser qu’à part pour la différence dans sa croissance et pour l’expression de certains gènes, le cœur était peu influencé par le statut hormonal chez les animaux sains. Les animaux ont été gonadectomisés à environ trois semaines de vie par le fournisseur. Bien que cette chirurgie ait été exécutée avant l’âge de la puberté, qui arrive vers six semaines chez le rat [232], les animaux ont été exposés à des hormones sexuelles en bas âge et lors de leur développement utérin. Cette exposition précoce pourrait avoir des conséquences plus tardives, même après la fin de l’exposition aux hormones sexuelles, c’est ce que l’on appelle l’« empreinte génétique » un concept d’épigénétique. L’épigénétique consiste en l’étude des facteurs environnementaux ou héréditaires qui influencent de manière quasi permanente la conformation de l’ADN et l’expression génique [233]. Ainsi, les hormones sexuelles pourraient favoriser une méthylation et un repliement de l’ADN de manière à inhiber ou à favoriser l’expression de certains gènes à long terme. Elles pourraient aussi favoriser l’expression d’ARN non-codant, des brins d’ARN non traduits en protéine qui influencent directement le repliement de l’ADN

et la dégradation de l’ARN messager. Par exemple, l’activation du récepteur ERb pourrait favoriser l’expression d’ARN non-codant inhibant la réponse fibrotique lors d’une surcharge de pression [234]. En dehors du champ de la cardiologie, il a été montré que l’exposition de rats mâles à des œstrogènes ou à des perturbateurs endocriniens diminuait leur fertilité à long terme et cela pourrait même se répercuter sur les générations suivantes [235]. À l’inverse, il semblerait que les femmes avec le syndrome des ovaires polykystique (SOPK), une maladie caractérisée par un hyperandrogénisme qui perturbe le cycle ovulatoire, surexposent leur progéniture aux androgènes in utero, ce qui favoriserait le développement du SOPK chez la progéniture féminine [236]. Ces deux études évoquent des impacts à long terme d’une exposition limitée aux hormones sexuelles chez le sexe opposé. Il est fort probable que les hormones sexuelles puissent aussi induire une réponse à long terme chez leur sexe respectif (œstrogènes chez les femelles, androgènes chez les mâles). Dans notre étude, ces hormones ont peut-être influencé la réponse hypertrophique en raison de l’empreinte qu’elles ont laissée lors du développement de l’animal et de ses premières semaines de vie. Ce biais aurait pu être réduit en gonadectomisant les rats dès leur naissance, quoique cela n’aurait pas empêché l’exposition in utero. L’utilisation de modèles animaux n’exprimant plus les récepteurs aux androgènes ou aux œstrogènes aurait pu, dans une certaine mesure, éviter le biais de l’exposition lors du développement embryonnaire.

Le jeune âge des animaux étudiés constitue aussi une limitation de notre étude dans la mesure où notre modèle est peut-être moins représentatif des pathologies cardiaques chez l’humain qui touchent majoritairement une population plus âgée. Les résultats auraient peut-être été différents si nous avions étudié des animaux plus vieux. Mon hypothèse est que l’étude d’animaux plus âgés aurait accentué les différences entre les sexes. Il a été montré, chez les animaux et chez l’humain, que les individus de sexe masculin ont une diminution du nombre de cardiomyocytes avec l’âge, notamment par apoptose, sans qu’il n’y ait de pathologie cardiaque sous-jacente. Ce phénomène ne serait pas présent chez les individus féminins [125, 131, 132]. Ainsi, les individus masculins ayant déjà un nombre de cardiomyocytes réduit avec l’âge seraient davantage hypothéqués par la présence d’une surcharge de volume que les femelles. De plus, chez des rats en santé âgés de 78 semaines, l’expression de gènes liés à la phosphorylation oxydative au cœur est davantage altérée chez les femelles que chez les mâles [130], ce qui suggère une production énergétique plus efficace chez les individus féminins. Lorsqu’on se fie à nos études sur de

jeunes animaux, les effets négatifs du vieillissement sur les cœurs mâles pourraient exacerber la réponse hypertrophique potentiellement moins compensatrice chez les mâles. Les mâles âgés partiraient désavantagés par rapport aux femelles. Un projet intéressant serait de reproduire cette étude avec des animaux plus âgés pour vérifier cette hypothèse, mais l’obtention d’animaux âgés est longue et onéreuse.

Une dernière limitation qui s’applique à toutes les études sur les animaux est la précaution nécessaire quant à la généralisation des résultats chez les humains. Bien que le rat soit un bon modèle pour l’étude du système cardiovasculaire [129], il demeure un animal d’une moins grande complexité que l’humain. La complexité de l’humain vient du fait qu’en addition aux processus biologiques, l’impact des facteurs environnementaux et psychologiques est probablement plus significatif. Les habitudes de vies, comme la pratique d’activité physique et le choix de l’alimentation, sont des exemples influençant la santé cardiovasculaire. Ces différences entre l’humain et les modèles animaux pourraient expliquer pourquoi certaines études animales ne concordent pas avec les études chez les humains. Un autre aspect qui pourrait expliquer les divergences entre les humains et les animaux lors de l’étude du dimorphisme sexuel est la notion de genre qui s’ajoute au sexe biologique chez l’humain. Le genre est défini par les Instituts de recherche en santé du Canada comme : « les rôles, comportements, expressions et identités des hommes, des femmes, des filles, des garçons et des personnes de diverses identités de genre [qui influencent] la perception qu'ont les gens d'eux-mêmes et d'autrui, leur façon d'agir et d'interagir ainsi que la répartition du pouvoir et des ressources dans la société » [237]. Le genre teinte les habitudes de vie d’une personne, mais aussi comment les autres perçoivent cette personne. Dans le domaine de la santé, cette perception peut être influencée par des idées préconçues, comme la pensée répandue que les femmes souffrent moins de maladies cardiovasculaires que les hommes. De ce préjugé découle une prise en charge non optimale des maladies cardiovasculaires chez les femmes. Par exemple, les femmes seraient moins sujettes à être dirigées en échocardiographie que les hommes, même si leur situation clinique le requiert [7]. Dans les études sur les humains, le genre vient teinter l’étude du dimorphisme sexuel en se superposant aux effets plutôt biologiques du sexe. Bref, l’étude d’animaux ne nous permet pas d’étudier la dimension de genre des individus, malgré le fait que cette notion soit importante chez l’humain puisqu’elle pourrait influencer l’issue clinique.