Lignée érythrocytaire

 Erythropoïèse

L’érythropoïèse est un processus physiologique complexe qui permet la formation des érythrocytes également appelés hématies ou globules rouges matures. Les érythrocytes de forme biconcave, anucléés et composés essentiellement d’hémoglobine, jouent un rôle essentiel dans le transport de l’oxygène moléculaire vers les tissus, permettant ainsi le maintien de leur oxygénation. Ils assurent également le transport du CO2 des tissus vers les poumons afin de l’évacuer. A partir d’une CSH, deux cent milliards d’érythrocytes sont produits par jour, représentant ainsi le plus grand rendement du système hématopoïétique. La durée d’une érythropoïèse normale, à partir du pro- érythroblaste est de 5 jours. La durée de vie des globules rouges est en moyenne de 120 jours ce qui implique une régulation fine et précise de leur production afin de maintenir l’homéostasie du système [16].

Au début de la vie embryonnaire, les premières hématies apparaissent au 21ème jour de l’embryogénèse, dans les îlots sanguins du sac vitellin. A partir du 2ème mois, l’érythropoïèse se localise dans le foie et la rate qui deviennent les principaux lieux de production érythrocytaire. A partir du 5ème mois, elle se localise exclusivement au niveau de la moelle osseuse [9, 16].

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Figure 11: Erythropoïèse prénatale [23]

Dans la moelle osseuse, les CFU-E (Colony Forming Units-Erythrocyte) génèrent les précurseurs érythroblastiques : les proérythroblastes qui génèrent les érythroblastes basophiles qui va donner à la suite les polychromatophiles, les acidophiles, qui donne les réticulocytes puis les érythrocytes matures. Lors de la progression de la différenciation et de la maturation érythroïde, des modifications morphologiques des érythroblastes sont observées. Ces modifications se traduisent par une diminution de la taille des cellules, la condensation de la chromatine, la synthèse de l’hémoglobine et l’énucléation. Dans la moelle osseuse, la différenciation terminale des érythroblastes s’effectue en étroite interaction avec des macrophages pour former des « îlots érythroblastiques ».

Des études antérieures ont montré que les macrophages sont capables d’induire l’érythropoïèse en transférant directement le fer aux progéniteurs érythroïdes[4]. Récemment, il a été démontré dans une culture d'îlots érythroblastiques que la ferritine produite par les macrophages serait libérée par exocytose et engloutie par les érythroblastes par endocytose. Une fois à l'intérieur des érythroblastes, le fer serait libéré de la ferritine par acidification et protéolyse et serait ainsi disponible pour la production d'hème au niveau des précurseurs

érythroïdes[4] .Au cours de la dernière étape de la différenciation érythroïde, l'érythroblaste expulse son noyau formant ainsi un réticulocyte. Lors de ce processus, le macrophage joue un rôle essentiel car il va phagocyter et dégrader le noyau expulsé, et donc promouvoir l'érythropoïèse. L’expulsion du noyau est un phénomène mécanique qui entraîne une perte progressive d’affinité du réticulocyte pour le macrophage, ce qui conduit au passage du réticulocyte dans la circulation sanguine. L’interaction entre les macrophages et les globules rouges peut avoir lieu dans la rate et le foie, notamment lors de la dégradation des réticulocytes âgés et en fin de vie.

 Régulation

En situation physiologique, l'équilibre quantitatif et qualitatif des cellules sanguines est garanti par des facteurs de régulation humoraux : balance entre formation (moelle osseuse) et destruction cellulaire (rate, foie, moelle osseuse et tissu réticulaire).

Une destruction accrue de cellules induit une augmentation de la production, entraînant des modifications sanguines telles que l'apparition de précurseurs nucléés des globules rouges. Il est également possible de voir apparaître des formes leucocytaires immatures (myélémie) dans le cadre d'une infection aiguë qui requiert une quantité accrue de cellules[4].

L'engagement de cellules souches hématopoïétiques / progéniteurs précoce à la lignée érythroïde a lieu dans le microenvironnement de la moelle osseuse sous l'influence de multiples facteurs réglementaires (facteurs de croissance hématopoïétiques FCH). Ces facteurs jouent un rôle clé dans l'engagement et la différenciation des cellules érythroïdes. En outre, les facteurs de transcription, le microenvironnement de la moelle osseuse et de nombreuses protéines de signalisation jouent également une fonction essentielle dans le guidage et la promotion de l'expansion et de la différenciation des progéniteurs érythroïdes. Au cours des deux dernières décennies, surtout depuis la découverte de l'érythropoïétine (EPO) au milieu des années 1980, il a été possible d'étudier systématiquement la contribution de divers facteurs de transcription et de signalisation des protéines dans l'expansion et la différenciation des progéniteurs érythroïdes en cellules érythroïdes circulantes matures. Ces

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facteurs qui contrôlent la croissance et la différenciation des cellules progénitrices ont d’abord été identifiés par des tests de culture cellulaire in vitro. Ces tests ont identifié des activités humorales qui ont permis la survie, la prolifération et la différenciation des cellules hématopoïétiques immatures et ont fourni des moyens pour purifier et cloner les protéines correspondantes. Les essais ont également démontré que certains facteurs sont spécifiques à la lignée (c'est-à-dire supportent la croissance d'une lignée unique de cellules sanguines) tandis que d'autres sont multilignes (c'est-à-dire supportent des lignées de cellules sanguines multiples). Par exemple, l'EPO est un facteur spécifique à la lignée érythrocytaire, favorise uniquement la croissance des érythrocytes. En revanche, l'interleukine (IL) -3. Un facteur

multilingue, soutient la croissance des lignées érythroïdes, myéloïdes et

mégacaryocytaires[24].

Une CSH a la capacité de se diviser et de se différencier selon huit lignées cellulaires différentes. Plusieurs FCH ont été identifiés qui influencent la direction de la différenciation hématopoïétique :

Tableau XIII: Facteurs de croissance hématopoïétiques

EPO C-CSF IL-4 IL-7 IL-3 CM-CSF IL-5 IL-2 IL-6 Thrombopoïétine M-CSF Erythropoïétine

facteur stimulant les colonies de granulocytes facteur stimulant les LB et LT

facteur stimulant le système lymphoïde facteur stimulant les cellules précurseur

facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages facteur stimulant les LB et les éosinophiles

facteur stimulant les LT

facteur stimulant les LT, activation de LB, monocytes facteur stimulant les megacaryocytes

facteur stimulant les macrophages et les granulocytes

En général, les facteurs de croissance multilinéale, comme l'IL-3 et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), ont un effet plus prononcé sur la prolifération cellulaire des cellules immatures que les FCH spécifiques des lignées comme l'EPO, le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G -CSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF) et la thrombopoïétine, qui affectent un plus petit nombre de types de cellules et ont des rôles mieux définis pour influencer la décision d'initier la différenciation cellulaire. Au cours des cinq dernières années, plusieurs récepteurs du facteur

de croissance hématopoïétique (HGF-R) ont été caractérisés et clonés. Le développement de stratégies de clonage d'expression associées à l'utilisation de facteurs de croissance radiomarqués a simplifié l'isolement des ADNc de FCH-récepteurs (FCH-Rs). La plupart des FCH-Rs appartiennent à la superfamille des récepteurs de cytokines[24].

La régulation de l’hématopoïèse est un processus complexe assurée par les facteurs de croissance hématopoïétiques, le microenvironnement médullaire et ainsi certaines vitamines et oligo-éléments [19, 24, 25].