Les SAM primaires [57-58]:

Sans traitement spécifique, la lymphohistiocytose familiale est rapidement fatale, avec une survie médiane de seulement deux mois après la survenue du syndrome d’activation lymphohistiocytaire déclaré. En 1983, une survie à long terme de seulement 4 % était rapportée hors greffe. Par la suite, des progrès importants de la prise en charge thérapeutique ont été réalisés avec réduction du taux de mortalité à moins de 30 %. Seule la greffe de cellules souches hématopoïétiques permet de guérir cette pathologie. Elle doit être précédée de la mise en rémission de l’activation lymphohistiocytaire.

Il est primordial de prendre en charge également toute infection concomitante de manière rigoureuse, telles que des infections virales comme

l’EBV (indication au traitement par anti-CD20) qui sont souvent le facteur déclenchant d’une activation lymphohistiocytaire.

 Chimio- et immunothérapie :

Le premier traitement proposé a consisté en une chimiothérapie fondée sur l’étoposide combiné avec de la dexaméthasone et si besoin des injections intrathécales de méthotréxate en cas d’atteinte neuroméningée (protocole « HLH-94 ») afin d’induire une rémission du syndrome lymphohistiocytaire.

greffe. En effet, on ne peut pas exclure des conséquences défavorables associées au traitement initial contenant une chimiothérapie myélotoxique par VP16.

En 2004, le protocole « 94 » a été remplacé par le protocole « HLH-2004 », avec l’association de la ciclosporine A au traitement initial ainsi que l’ajout de la prednisolone dans les injections intrathécales par méthotrexate.

On note que la dexaméthasone a une meilleure efficacité que la prednisolone dans les FHL car cette maladie est souvent associée à une infiltration du système nerveux chez l’enfant et la dexaméthasone passe mieux la barrière hématoméningée. Le methotrexate intrathécal est ajouté si l’atteinte neurologique persiste malgré la dexaméthasone.

Mais même si les traitements médicaux (chimiothérapie et immunothérapie) permettent d’augmenter la survie du patient et d’obtenir une rémission de la maladie, ils ne permettent pas une guérison complète de la lymphohistiocytose familiale.

 Utilisation du sérum anti-lymphocytaire en cas de LHF :

Une étude, menée par Moshous et al. sur 6 patients, a démontré l’efficacité d’une immunothérapie associant le sérum anti-lymphocytaire (SAL à 10 mg/kg/j sur 5 jours consécutifs) à un traitement par corticoïdes, suivi par une thérapie d’entretien par Ciclosporine A avec rémission complète obtenue chez 5 patients. Ces résultats encourageants ont été confirmés lors d’une analyse successive de 38 patients traités par SAL en première ou deuxième intention entre 1991 et 2005 avec une toxicité immédiate acceptable (limitée à une fièvre et un inconfort), ainsi que des effets secondaires essentiellement d’ordre infectieux mais contribuant aux

décès pour 4 patients [180]. Le taux de survie globale était comparable à celui observé lors du traitement de référence par le protocole HLH-94.

 Utilisation de l’alemtuzumab (MabCampath®) :

Il y a peu de données publiées concernant l’utilisation de l’alemtuzumab dans les syndromes d’activations lymphohistiocytaires. On note les observations de quelques patients pédiatriques qui ont montré une réponse favorable suite au traitement par alemtuzumab en deuxième intention.

Moshous et al. ont proposé une nouvelle stratégie thérapeutique par l’alemtuzumab en première ligne associée aux corticoïdes et à la ciclosporine A. Cette proposition thérapeutique a été fondée sur l’hypothèse que l’alemtuzumab, capable de tuer des lymphocytes T de manière efficace in vivo, devrait être mieux toléré que le SAL. Les résultats obtenus, sur une étude menée sur dix patients qui ont présenté un syndrome d’activation lymphohistiocytaire dans les premiers mois de vie, ont été encourageants. Notamment, une survie de 100% jusqu’à la greffe et de 70% après la greffe ont été notées. Une rémission complète avant la greffe a pu être obtenue chez 70 % des patients, une rémission partielle chez deux autres patients (20 %), qui ont été greffés après un traitement de deuxième ligne par SAL. un seul patient n’a pas répondu au traitement par alemtuzumab en première ligne, ni à un traitement par VP16 ou SAL ; il est décédé à distance d’une greffe haplo-identique de cellules souches

sont nécessaires pour préciser les doses adéquates, la durée et la réponse au traitement.

Malgré l’efficacité de ces traitements, les rechutes fréquentes ont conduit les équipes pédiatriques à proposer, dès la rémission obtenue, une greffe de moelle allogénique, seul traitement permettant d’éradiquer définitivement la lymphohistiocytose.

 Transplantation de moelle osseuse :

Plusieurs facteurs influent sur le succès de la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ainsi la survie post-greffe est supérieure en cas de donneur apparenté HLA identique, mais peu de patients ont un frère ou une sœur compatible. La qualité de la rémission au moment de la greffe est aussi un facteur très important pour la survie, surtout en cas de donneur non apparenté phéno- ou haplo-identique.

Les patients, qui présentent une réactivation macrophagique après une prise thérapeutique adéquate (même en l’absence de diagnostique moléculaire), doivent bénéficier d’une transplantation pour une survie à long terme. Le résultat de la transplantation est meilleur si le patient est en rémission au moment de la transplantation.

La greffe nécessite par ailleurs une chimiothérapie préalable. Selon la compatibilité du donneur, l’intensité de ce conditionnement pré-greffe sera variable. Habituellement, on utilise des protocoles contenant du busulfan IV et de la fludarabine, mais des chimiothérapies d’intensité réduite ont également été utilisées.

- Conditionnement d’intensité réduite :

Il s’agit de l’utilisation d’un conditionnement d’intensité réduite avant la greffe. On évite dans ce cas les fortes doses de molécules cytotoxiques. A la place, on utilise des molécules moins toxiques, qui sont parfois administrés sans hospitalisation (une hospitalisation de jour peut suffire). Cela permet de déprimer suffisamment le système immunitaire du patient pour qu’il accepte la greffe, mais les effets cytotoxiques sont limités (Programme de transplantation de moelle osseuse dans les leucémies de Colombie Britannique 2011).

Dans le cas des SHP, les molécules utilisées pour le conditionnement d’intensité réduite sont les suivantes :

- la Fludarabine : c’est un agent de chimiothérapie (On l’utilise à la dose de 150 mg/m² si le poids est supérieur à 10 kg, ou 5 mg/kg si le poids est inférieur à 10 kg).

- le Melfalan : Il s’agit d’un agent antinéoplasique et alkylant. On l’utilise à la dose de 140 mg/m2 si le poids est supérieur à 10 kg, ou à 4.7 mg/kg si le poids est inférieur à 10 kg).

- l’Alemtuzumab : On l’utilise aujourd’hui à 1mg/kg en moyenne en dose totale, répartie sur plusieurs jours (4 en moyenne). On peut parfois faire plusieurs traitements successifs.