Les précurseurs adipocytaires dans le microenvironnement tumoral

Le tissu adipeux contient majoritairement des adipocytes matures, intégrés dans une MEC contenant d’autres types cellulaires comme des cellules endothéliales, des macrophages, des pré- adipocytes ou encore des cellules souches adipocytaires.

De nombreux travaux convergent vers la même évidence : le dialogue réciproque entre les cellules tumorales et les cellules du tissu adipeux inhibe la différenciation adipocytaire et pourrait contribuer à la réaction desmoplastique en induisant l’accumulation de cellules fibroblastiques dans le microenvironnement tumoral. En effet, les sécrétions tumorales, comme le TNFα ou l’IL-11 inhiberaient l’activation des deux facteurs de transcriptions majeurs, PPARγ et C/EBPα dans les pré-adipocytes péri-tumoraux (Meng et al., 2001). De plus, la MMP-11 sécrétée par les adipocytes en réponse aux cellules tumorales agirait aussi en inhibant l’adipogenèse (Andarawewa et al., 2005).

Les cellules souches adipocytaires pourraient également influencer la progression tumorale. En effet, ces cellules secrètent un grand nombre de molécules, dont l’IL-6 qui a récemment été impliquée, in vitro, dans des processus de migration et d’invasion de cellules tumorales mammaires (Walter et al., 2009).

54 En conclusion, les adipocytes sont des cellules originales et s’adaptent considérablement à leur environnement :

- Dans certaines conditions, ils sont capables de se dédifférencier en cellules de type fibroblastique,

- Ils modifient leur métabolisme en fonction des besoins énergétiques de l’organisme,

- Au sein du tissu tumoral, ils pourraient établir un dialogue réciproque avec les cellules tumorales, basé sur le large panel d’adipokines qu’ils sont capables de secréter,

De plus, lors d’apports nutritionnels trop élevés, les adipocytes sont à l’origine d’altérations dramatiques du tissu adipeux, conduisant à l’obésité. Comme nous allons le voir dans la troisième partie, les secrétions adipocytaires sont alors largement modifiées, et peuvent potentialiser le dialogue qui s’établit avec les cellules tumorales.

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PARTIE

III :

OBESITE ET CANCER

L’obésité est une maladie chronique qui existe dans les pays développés comme dans les pays en développement et qui touche les enfants comme les adultes. En fait elle est désormais si répandue qu’elle se substitue aux problèmes de santé publique traditionnels que sont la dénutrition et les maladies infectieuses et constitue l’un des facteurs les plus importants de mauvaise santé. L’obésité est le plus souvent la conséquence d’un déséquilibre énergétique, associé à un développement pathologique du tissu adipeux. Elle est liée à un grand nombre de pathologies comme les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2. De plus, l’obésité est à l’origine d’une augmentation de l’incidence de nombreux cancers et représente un facteur de mauvais pronostic dans certains cancers comme celui du sein.

1. Généralités.

L’obésité est définie comme une accumulation anormale ou excessive de graisse essentiellement dans le tissu adipeux. La cause fondamentale du surpoids ou de l’obésité est une balance énergétique positive, dans laquelle les apports excèdent la dépense énergétique pendant une durée prolongée, conduisant à la prise de poids et à l’accumulation de graisse sous-cutanée et viscérale. Cependant, l’obésité est une maladie complexe qui apparaît comme étant la conséquence de nombreux facteurs incluant une prédisposition génétique, l’alimentation, le mode de vie et les facteurs environnementaux (Moreno-Aliaga et al., 2005). La prévalence de l’obésité parmi les enfants, les adolescents et les adultes a augmenté dramatiquement pendant ces dernières décennies (Prieto-Hontoria et al., 2011). L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime qu’il y a actuellement plus de 1,6 milliard d’adultes en surpoids, dont 400 millions de personnes obèses. De plus, cet organisme prédit qu’en 2015 il y aura 2,3 milliards de personnes en surpoids et 700 millions d’obèses (Prieto-Hontoria et al., 2011). L’obésité acquiert donc les caractéristiques d’une pandémie.

En pratique, l’obésité est définie sur la base d’un indice de masse corporelle (IMC), calculé par le rapport du poids sur la taille au carré (IMC= Poids (kg)/taille2 (m)). Il existe 5 classes d’IMC :

- Poids normal : IMC [19-24,9] - Surpoids : IMC [25-29,9]

- Obésité modérée : IMC [30-34,9] - Obésité moyenne : IMC [35-39,9] - Obésité sévère (morbide) : IMC ≥ 40

Deux types de répartition de la masse grasse ont été décrits : le type androïde, défini par des dépôts de graisse au niveau du ventre, et le type gynoïde défini par un excès de graisse au niveau des

56 cuisses. L’obésité associée au type androïde est à l’origine de maladies cardio-vasculaires (hypertension artérielle et insuffisance coronarienne) et métaboliques (diabète de type 2 et dyslipoprotéinémies). L’obésité associée à une répartition gynoïde est plutôt liée à des complications mécaniques (arthrose), biliaires (lithiase) ou veineuses (thrombose, varices).

L’accumulation de la masse adipeuse est la conséquence de l’augmentation de la taille des adipocytes (hypertrophie) et/ou de l’augmentation du nombre d’adipocytes (hyperplasie). En fait il semblerait qu’au cours de périodes d’excès caloriques, les adipocytes accumulent les lipides, ce qui provoque leur hypertrophie. Lorsqu’ils ont atteint une taille critique, de nouveaux adipocytes sont recrutés à partir de la différenciation des pré-adipocytes locaux (Lemonnier, 1972). Une étude plus récente a légèrement contesté cette hypothèse. En effet, l’équipe du Pr Peter Arner a montré que le nombre d’adipocytes reste constant tout au long de la vie d’adulte, que le sujet soit obèse ou non. Cependant, il y a un important renouvellement des adipocytes, ce qui suggère que leur nombre est étroitement régulé, indépendamment de la balance énergétique (Spalding et al., 2008).

Au cours de l’obésité, le tissu adipeux subit de nombreux dérèglements (hypoxie, stress oxydatif, inflammation) qui modifient les voies de sécrétion des protéines et induisent une diminution de la neutralisation des lipides potentiellement toxiques. Ainsi, la perturbation des adipocytes au cours de la prise de poids est la cause majeure des désordres métaboliques liés à l’obésité incluant l’insulino- résistance, le diabète de type 2, les maladies cardio-vasculaires, l’inflammation chronique et le cancer.