B. Les traitements du diabète
II. Les peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)
1.
Généralités sur les PPAR-γ
Les PPAR sont des récepteurs nucléaires, avec les lipides comme ligands naturels. En se liant avec un retinoid X receptor (RXR), les PPAR forment un hétérodimère qui va interagir avec un peroxisome proliferator response elements (PPRE) et ainsi initier une transcription génique au niveau de l’ancrage du récepteur. Il existe plusieurs types de PPAR : α, β/δ et γ. Dans le cadre de mes travaux de thèse je vais m’intéresser spécifiquement aux PPAR-γ.
On retrouve ces récepteurs de façon importante au niveau des tissus adipeux, cependant ils sont aussi exprimés au niveau du foie, des muscles, … mais dans des proportions plus faibles.44
Les PPAR-γ peuvent se lier à de très nombreux ligands, qu’ils soient naturels (acide gras) ou exogène (Rosiglitazone). Néanmoins il semble que ce récepteur préfère se lier à des acides polyinsaturés comme l‘acide eicosapentaénoïque (Figure 11).45
Figure 11 - acide eicosapentaénoïque
43Azoulay L., Yin H., Filion K.B., Assayag J., Majdan A., Pollak M. N., Suissa S. Br. Med. J. 2012, 344, e3645.
44Fajas L., Aubouef D., Raspé E., Schoonjans K., Lefebvre A.-M., Saladin R., Najib J., Laville M., Fruchart J.-C., Deeb S., Vidal-
Puig A., Flier J., Briggs M. R., Staels B., Vidal H., Auwerx J. J. Biol. Chem., 1997, 272, 18779.
45Xu H. E., Lambert M. H., Montana V. G., Parks D. J., Blanchard S. G., Brown P. J., Sternbach D. D., Lehmann J. M., Wisely G.
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2.
Une cible contre le diabète
Avec l’apparition des thiazolidinediones (cf. I.B.d), une activité des PPAR-γ sur la sensibilisation à l’insuline a été mise en avant. En effet, une étude a montré une relation entre l’activité des TZD sur les PPAR-γ et l’activation antidiabétique de ces récepteurs.46 Cependant cette découverte a apporté
un grand nombre de questions, par exemple comment un récepteur nucléaire principalement exprimé dans les tissus adipeux peut-il améliorer la sensibilité des tissus à l’insuline ou encore augmenter l’assimilation du glucose par les muscles ?
Il a été démontré que l’utilisation de TZD sur PPAR-γ provoque une surexpression de GLUT4 (protéine permettant l’assimilation du glucose dans les cellules) au niveau des tissus. De plus, l’activation de PPAR-γ augmente la synthèse d’adipocytes tout en provoquant la mort des cellules plus anciennes chargées de lipides. Cette adipogénèse contribue à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline : les nouveaux adipocytes sont petits, nombreux mais surtout plus sensibles à l’insuline.47
Une action sur GLUT4, couplée à l’augmentation de la sensibilité des adipocytes pour l’insuline, active l’effet hypoglycémiant résultant de l’activation des PPAR-γ. Cependant, ce côté bénéfique est contrebalancé par une prise de poids des patients (toujours en conséquence de l’adipogénèse). Il faut aussi noter, que les PPAR-γ agissent sur la sécrétion de résistine par l’inhibition de la voie synthèse.
46Berger J., Bailey P., Biswas C., Cullinan C. A., Doebber T. W., Hayes N. S., Saperstein R., Smith R. G., Leibowitz M. D.,
Endocrinology, 1996, 137, 4189.
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3.
Molécules naturelles agissant sur PPAR
Depuis que l’Homme est sur Terre, il a cherché – avec plus ou moins de succès – à utiliser son environnement pour survivre. Cela implique bien évidement la chasse et la cueillette, mais aussi l’utilisation de la flore pour combattre les problèmes d’états de santé. Certes à l’aube de l’humanité cette utilisation était très empirique et se basait sur une observation physique d’un état physiologique (non soupçonné). Mais le concept était bien présent et des preuves archéologiques sont encore présentes pour nous montrer les efforts de recherche sur l’utilisation des plantes (Figure 12).
Figure 12 - Extrait du papyrus Edwin Smith, retrouvé à Thèbes, 1500 av. JC. - Premier ouvrage traitant de la chirurgie et listant divers traitements utilisés et leurs origines.
De nos jours, l’utilisation de plantes en recherche constitue un certain avenir car on estime que seulement 10 % des molécules naturelles (biologiquement actives ou non) ont été découvertes.
La part de produits naturels utilisés comme agonistes de PPAR-γ est très importante. En effet de nombreuses molécules naturelles sont actives sur PPAR-γ en induisant une activité antidiabétique (Figure 13).48
48Wang L., Waltenberger B., Pferschy-Wenzig E.-M., Blunder M., Liu X., Malainer C., Blazevic T., Schwaiger S., Rollinger J. M.,
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Figure 13 - Molécules d'origine naturelle agonistes de PPAR-γ
Parmi ces molécules on peut noter que l’Honokiol active PPAR-γ (Ec50 = 3.9 µM), ce qui induit
une augmentation de l’assimilation du glucose mais aucune prise de poids dans ce cas n’est observée.49
Une phytohormone a aussi montré sur différents tests biologiques, une affinité pour PPAR-γ et, par conséquent, une activité biologique : l’acide abscissique (ABA). Lors de l’administration de 100 mg/kg d’acide abscissique à des souris diabétiques, le taux de glucose connait une baisse importante (de l’ordre de 50 % par rapport aux souris témoins). Il est a noté que l’ABA est délivré de façon orale. L’effet sur les PPAR-γ est aussi démontré in vitro par une culture de cellules 3T3-L1 pré-adipocyte sur lesquelles un plasmide de PPAR-γ et de Luciférase ont été transfectés. L’intérêt d’une telle technique est de mesurer l’activation de PPAR-γ par colorimétrie. Diverses concentrations d’ABA ont été testées (de 3,125 µM à 50 µM) ainsi qu’à titre comparatif le Rosiglitazone (de 1 µM à 10 µM). De prime abord, cette expérience confirme bel et bien l’activation de PPAR-γ par l’acide abscissique, mais aussi qu’il existe une dose seuil qui marque le maximum d’activation soit une concentration à 12,5 µM. On remarque aussi que ce maximum d’activation correspond à une concentration de 1 µM de Rosiglitazone (Figure 14).
L’acide abscissique semble conduire à une perte de poids : pour un même régime diététique les souris témoins terminent avec un poids moyen de 43,54 g contre 41,34 g pour les souris traitées avec de l’acide abscissique, soit une différence de 2,2 g ou 5 %.
49Atanasov A. G., Wang J. N., Gu S. P., Bu J., Kramer M. P., Baumgartner L., Fakhrudin N., Ladurner A., Malainer C., Vuorinen
A., Noha S. M., Schwaiger S., Rollinger J. M., Schuster D., Stuppner H., Dirsch V. M., Heiss E. H. Biochim. Biophys. Acta – General
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Figure 14 - Transactivation de PPAR-γ en présence d'acide abscissique ou de rosiglitazone50