Multi-résistance de Klebsiella pneumoniae en Europe
1. Les nouvelles stratégies thérapeutiques
1.1 Les nouveaux antibiotiques en développement
Le développement de nouveaux antibiotiques s’est fait par étapes successives depuis 1930.
La période la plus prolifique de l’antibiothérapie a eu lieu entre 1940 et 1962 avec la découverte de plus de 20 nouvelles classes d’antibiotiques.
Depuis, seulement 2 nouvelles classes d’antibiotiques ont été mis sur le marché : l’oxazolidinone (linezolide par Pfizer) et la daptomycine (lipopeptide cyclique) qui présentent une activité contre les bactéries Gram positif (169). L’attractivité pour le développement des antibiotiques analogues entre 1962 et 2000 a contribué au ralentissement de la découverte de nouvelles classes d’antibiotiques. De ce fait, l’exploitation d’anciennes classes d’antibiotiques par association regroupe la majorité des innovations dans le secteur sur les 10 dernières années. Les avantages au développement des antibiotiques analogues sont indéniables pour les industriels : ils ont tendance à avoir la même solubilité, la même affinité et le même profil toxicologique que les molécules parentes.
En revanche l’évolution de la résistance aux antibiotiques des bactéries s’en trouve facilité au fur et à mesure de l’exposition à des molécules faiblement différentes avec une base chimique commune.
Deux facteurs importants peuvent expliquer le désintérêt général des grandes entreprises pharmaceutiques pour l’antibiothérapie :
- Le risque et le coût de développement de ces nouvelles classes sont plus grands que le développement d’antibiotiques analogues.
- Les investissements réalisés dans le domaine de la génomique n’ont pas apporté les résultats escomptés pour le développement de nouvelles classes sur le marché (170).
De nouvelles incitations économiques sont actuellement mises en place (171) pour le développement d’antibiotiques mais n’ont pas d’effet majeur.
Les stratégies d’incitations économiques récemment développées (172) peinent à convaincre les grands acteurs du secteur de réallouer des fonds de recherche et développement alors que d’autres marchés, notamment concernant les maladies chroniques offrent un meilleur ratio de retour sur investissement.
Une analyse des incitations économiques de type « push & pull » a été réalisée par
Spellberg et al. en 2012 pour comprendre les raisons des échecs successifs de ces
incitations économiques sur ce secteur.
Dans le modèle développé par Spellberg et al., un mix d’incitation économique de type « push & pull » incluant une prolongation d’exclusivité de plus de 5 ans après l’expiration du brevet sur une molécule est le plus à même de fournir des résultats intéressants sur le long terme (173).
La situation concernant la lutte contre les infections Gram négatif et notamment les bactéries du groupe ESKAPE devient préoccupante car très peu d’antibiotiques actuellement en développement ciblent ces bactéries.
Le tableau n°1 dresse une liste exhaustive des antibiotiques en cours de développement sur le marché américain et fait mention de leur activité nulle, probable ou effective contre les bactéries du groupe ESKAPE.
Tableau n°1 – Antibiotiques en développement (Marché USA)
Nom Entreprise Classe Activité contre Gram-
du groupe ESKAPE* développement Phase de Baxdela Melinta Therapeutics Inc. Fluoroquinolone Possible NDA
Meropenem +
Vaborbactam Rempex Pharmaceuticals Inc. β -lactame + inhibiteur β-lactamase Oui NDA
CRS3123 Crestone Inc. Diaryldiamine Non Phase 1
ETX2514SUL Entasis Therapeutics Inc. β-lactame + inhibiteur
β-lactamase Oui Phase 1
GSK-3342830 GlaxoSmithKline Β-lactame Possible Phase 1
KBP-7072 KBP BioSciences Pharmaceutical Technical
Co. Ltd.
Tétracycline Possible Phase 1
LCB01-0371 LegoChem Biosciences Inc. Oxazolidinone Non Phase 1
MCB3837 Morphochem AG Hybride
oxazolidinone/quinolone Non Phase 1
MGB-BP-3 MGB Biopharma Ltd. Distamycine Non Phase 1
Nacubactam Meiji Seika Pharma Co. Ltd. Inhibiteur β-lactamase Possible Phase 1
SPR741 Spero Therapeutics Polymyxine Possible Phase 1
TD-1607 Theravance Biopharma Inc. Hybride
Source n°245: The PEW Charitable Trusts « Antibiotics Currently in Clinical
Development », Mai 2017. Détail p. 145 TP-271 Tetraphase Pharmaceuticals
Inc. Tétracycline Possible Phase 1
TP-6076 Tetraphase Pharmaceuticals
Inc. Tétracycline Possible Phase 1
WCK 2349 Wockhardt Ltd. Fluoroquinolone Non Phase 1
WCK 771 Wockhardt Ltd. Fluoroquinolone Non Phase 1
Cefepime
+Zidebactam Wockhardt Ltd. β-lactame + inhibiteur β-lactamase Oui Phase 1
Aztreonam +
Avibactam Pfizer Inc. & Allergan β-lactame + inhibiteur β-lactamase Oui Phase 2
Brilacidin Cellceutix Corp. Défensine Non Phase 2
CG400549 CrystalGenomics Inc. Benzyl pyridinone Non Phase 2
Afabicin Debiopharm Benzofurane
naphthyridine Non Phase 2
Finafloxacin MerLion Pharmaceuticals
Pte Ltd. Fluoroquinolone Oui Phase 2
Gepotidacin GlaxoSmithKline Triaza-acenaphthylène Non Phase 2
MRX-I MicuRx Pharmaceuticals
Inc. Oxazolidinone Non Phase 2
Nafithromycin Wockhardt Ltd. Macrolide Non Phase 2
Nemonoxacin TaiGen Biotechnology Co.
Ltd. Quinolone Non Phase 2
Murepavadin Polyphor Ltd. Peptide antimicrobien Oui (Pseudomonas) Phase 2
Ramoplanin Nanotherapeutics Inc. Lipodepsipeptide Non Phase 2
Ridinilazole Summit Therapeutics Inc. Bis-benzimidazole Non Phase 2
Zoliflodacin Entasis Therapeutics Inc. Spiropyrimidenetrione Non Phase 2
Cadazolid Actelion Pharmaceuticals
Inc. oxazolidinone/quinolone Hybride Non Phase 3
Cefiderocol Shionogi & Co. Ltd. Hybride
β-lactame/sidérophore Oui Phase 3
Eravacycline Tetraphase Pharmaceuticals
Inc. Tétracycline Oui Phase 3
Iclaprim Motif Bio PLC 2,4-diaminopyrimidine Non Phase 3
Imipenem/cilastatin
+relebactam Merck & Co. Inc. Β-lactame + inhibiteur Β-lactamase Oui Phase 3
Lefamulin Nabriva Therapeutics AG Pleuromutiline Non Phase 3
Omadacycline Paratek Pharmaceuticals
Inc. Tétracycline Oui Phase 3
Plazomicin Achaogen Inc. Aminoglycoside Oui Phase 3
Solithera Cempra Inc. Macrolide Non Phase 3
Taksta Cempra Inc. Fusidane Non Phase 3
Zabofloxacin Dong Wha Pharmaceutical
1.2 Les alternatives thérapeutiques
Les alternatives thérapeutiques à l’antibiothérapie n’ont eu de cesse d’évoluer face à la hausse des résistances bactériennes. Beaucoup de ces solutions alternatives sont apparues grâce aux progrès technologiques comme l’augmentation de la puissance de calcul, l’optimisation du traitement de jeux de données et une meilleure précision des techniques de détection. Ces innovations ont permis de mieux comprendre les relations complexes qui régissent les interactions entre les différentes bactéries elles-mêmes et avec la flore de l’hôte.
La majorité de ces alternatives sont encore en phase de développement ou en phase d’essai clinique.
Les différents candidats pour chaque alternative ont été listés et classés selon leur phase de développement dans les paragraphes suivants.
Le secteur des anticorps monoclonaux et bispécifiques constitue l’alternative la plus prometteuse, avec un nombre important de molécules en cours d’essai clinique de phase II. Un premier médicament de ce type a été approuvé pour une mise sur le marché en octobre 2016 (Zinplava). 1.2.1 Anticorps monoclonaux C’est en 1975 qu’apparaît la première mise au point d’une technologie pour obtenir des anticorps par Köhler & Milstein dans la revue Nature. Les travaux réalisés par les deux chercheurs leur ont valu le prix Nobel de médecine « pour les théories concernant la spécificité dans le développement et le contrôle du système immunitaire et la découverte du principe de production des anticorps monoclonaux » (174).
Les anticorps monoclonaux sont issus d’une même lignée de plasmocytes et sont spécifiquement programmés pour ne reconnaître qu’un seul type d’épitope sur un antigène d’intérêt.
Les anticorps bispécifiques sont eux capables de reconnaître deux épitopes différents. Cela offre un avantage important par rapport aux anticorps monoclonaux dans le sens