Les molécules ciblées

1.2.2.1. Le Belimumab

Le Belimumab (ou Benlysta^®), mis sur le marché en 2011, est la première molécule ciblée utilisée dans le traitement du LED et le premier médicament approuvé depuis 50 ans

par l’agence de santé américaine pour cette pathologie Il correspond à un anticorps monoclonal humanisé d’isotype IgG1 dirigé contre la cytokine BAFF. Comme évoqué plus haut, cette cytokine est détectée à des taux anormalement élevés dans les sera de patients lupiques et joue un rôle central dans la survie des LB autoréactifs. Le Belimumab, en se liant à BAFF, bloque sa liaison aux trois récepteurs BCMA, TACI et BAFF-R et inhibe ainsi son effet biologique (174). L’administration chronique de l’anticorps chez le singe pendant 26 semaines diminue la proportion de LB dans le sang et les organes lymphoïdes secondaires (175). Lors d’un essai clinique de phase I, une diminution de la fréquence des LB chez l’homme a aussi été observée, ainsi qu’une baisse du taux sérique d’anticorps (176). L’effet thérapeutique du Belimumab a aussi été évalué dans deux essais cliniques de phase III, BLISS-52 et BLISS-76. L’anticorps est perfusé à J0, J14, J28, puis tous les mois chez des patients lupiques traités aux glucocorticoïdes. L’efficacité de ces essais a été mesurée par le taux de réponse des patients selon l’indice SRI comprenant différents critères d’amélioration des symptômes du lupus. Lors des deux essais sur plus de 800 patients, ce taux à 52 semaines fut plus élevé dans les groupes de patients recevant 10 mg/kg et 1 mg/kg. Cependant, cette amélioration ne fut pas retrouvée à 76 semaines lors de l’essai BLISS-76 (177). Aucun effet secondaire majeur dû au traitement n’a été observé lors des différentes phases de l’essai clinique. En conclusion, ce nouveau traitement permet de réduire les symptômes du lupus et semble bien toléré. Son efficacité dans le traitement des manifestations sévères du LED (néphrites, troubles psychiatriques) reste toutefois indéterminée puisque les patients présentant ces troubles ont été exclus de l’essai clinique.

1.2.2.2. Les molécules ciblées en essais cliniques

Plusieurs molécules thérapeutiques sont actuellement en essais cliniques pour le traitement du LED, illustrant différentes approches possibles de ciblage de voies biologiques importantes dans la pathogénèse lupique (Tableau 4).

L’une de ces stratégies repose sur la déplétion des LB par des anticorps monoclonaux dirigés contre des récepteurs de surface. Cette déplétion repose sur un mécanisme de cytotoxicité dépendant du complément, ou dépendant des anticorps appelé ADCC (« antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity »). Des anticorps monoclonaux anti-CD20

(Rituximab, Ocrelizumab) ont été testés dans le traitement du LED lors d’essais cliniques, mais ces derniers n’ont pas été poursuivis par manque d’efficacité pour le Rituximab (178) ou à cause d’effets secondaires sévères associés au traitement par l’Ocrelizumab (179). L’Epratuzumab est un anticorps monoclonal d’isotype IgG1 dirigé contre le récepteur CD22 et possédant des propriétés thérapeutiques dans le traitement du LED. En effet, en plus d’induire une déplétion des LB, il inhibe aussi la signalisation des cellules par phosphorylation de CD22 (180). Ainsi, on observe une réduction de la prolifération des LB in

Tableau 4. Traitements spécifiques du LED en cours d’essais cliniques. ND : non

vitro en présence de l’anticorps (181). L’Epratuzumab a été testé dans un essai clinique chez

des patients lupiques et a montré une efficacité importante avec une amélioration du score clinique BILAG, ainsi qu’une bonne tolérabilité. La phase III débutera en 2014.

Une autre approche de traitement spécifique du lupus actuellement en essai clinique est un blocage des signaux de costimulation des LB (interaction CD40/CD40-L) ou des LT (interaction B7/CD28). Ces signaux sont nécessaires à l’activation des LB et LT et participent au développement du lupus. Parmi les molécules en essai clinique, l’Abatacept est une protéine de fusion entre le domaine extracellulaire de la molécule CTLA4 et la portion Fc d’un anticorps d’isotype IgG1. CTLA4 est un homologue du récepteur CD28 exprimé par les LT activés avec une plus grande affinité pour la molécule B7 que CD28. Dès lors, l’Abatacept est capable bloquer l’interaction entre CD28 et B7 à la surface des cellules. L’administration de cette protéine de fusion aux souris lupiques (NZB/W)F1 abolit l’apparition d’autoanticorps et prolonge leur durée de vie (182). Bien que l’Abatacept n’ait pas montré d’effet bénéfique chez l’ensemble de patients traités lors d’un essai clinique de phase III, il pourrait toutefois présenter un potentiel thérapeutique dans un sous-groupe de patients présentant des arthrites lupiques (183). Par ailleurs, un anticorps monoclonal ciblant une protéine de la famille de B7 appelée ICOS-L (« inducible T-cell costimulator-ligand ») a été mise au point sous le nom AMG 557. L’interaction d’ICOS-L avec le récepteur de costimulation ICOS à la surface des LT joue un rôle important dans le développement des cellules T_fh dans le centre germinatif au cours du lupus. L’administration d’anticorps anti-ICOS-L chez la souris (NZB/W)F1 bloque ce processus et réduit la sévérité de la maladie (184). La phase I de l’essai clinique chez l’homme a été validée.

Enfin, le blocage de nombreuses cytokines pro-inflammatoires surexprimées au cours du lupus, autres que BAFF, fait aussi l’objet de plusieurs essais cliniques. En particulier, le ciblage de l’IFN- semble présenter un intérêt thérapeutique majeur. Sifalimumab et Rontalizumab sont deux anticorps monoclonaux humanisés d’isotype IgG1 actuellement en essais cliniques de phase II pour le LED. Les phases I ont montré une réduction de la « signature IFN » associée aux traitements. De plus, chez les patients traités par le Sifalimumab, le besoin en immunosuppresseurs est plus faible et le SLEDAI est modérément diminué (185, 186). Par ailleurs, un vaccin anti-IFN- , appelé IFN-kinoïde, est aussi à l’étude

dans le LED. L’idée sous-jacente serait qu’une production d’anticorps anti-IFN- générés par vaccination active des patients lupiques neutraliserait l’excès de cette cytokine délétère pour la pathologie. Son efficacité a été prouvée chez la souris (NZB/W)F1 avec une réduction de l’atteinte rénale et un prolongement de leur durée de vie (187). De plus, lors des de la phase I/II de l’essai clinique, une réduction de la « signature IFN » fut observée chez les patients immunisés sans effet secondaire important. Ces résultats positifs encouragent la poursuite des études chez l’homme.