Les modèles toxicocinétiques classiques

Seuls quelques compartiments liés par des échanges de substance définissent un modèle toxicocénitique classique (Brochot, 2006). L’analyse compartimentale repose sur deux hypothèses: le xénobiotique se distribue de façon homogène dans un compartiment, et les organes et ou les tissus ayant des caractéristiques cinétiques similaires peuvent être regroupés en un même compartiment (Bernier, 2010 ; Abbara, 2009).

Typiquement, un compartiment central est défini , et des compartiments périphériques sont ajoutés jusqu’à l’obtention d’un ajustement correct du modèle aux données (un ou deux sont généralement nécessaires (Brochot, 2006). Les transferts entre les compartiments peuvent être écrits en utilisant des équations différentielles. Les systèmes d’équations différentielles sont souvent simples et une solution intégrée décrivant les concentrations au cours du temps peut être obtenue (Moksassi, 2012). Les équations décrivant la cinétique d’un xénobiotique sont des sommes d’exponentielles dans lesquelles les constantes quantifient les vitesses de résorption, de transfert entre les compartiments et d’élimination (Schorderet et al.,

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1989 ; Jianghong et al., 2014). Les compartiments ne sont pas donc nécessairement biologiquement interprétable, ni les paramètres du modèle. Ces modèles permettent de décrire de façon satisfaisante certaines cinétiques avec un minimum de paramètres (Brochot, 2006)

La construction d’un modèle compartimental va faire appel à differentes grandeurs ; nous aurons à manipuler: des variables, des constantes et des paramètres. (Toutain et Bousquet- Mélou, 2007a).

a. Cinétique Monocompartimentale

Ka : constante d’absorption Kel : constante d’élimination

Figure 6 . Modèle Monocompartimental (Administration extravasculaire)

Les données peuvent êtres modélisées avec le modèle classique le plus simple, monocompartimental (Figure. 6). On considère que l’organisme est représenté par un seul compartiment. Un compartiment central et un compartiment qui sert comme dépôt à partir duquel la substance est absorbée (administration extravasculaire). Un seul compartiment peut tenir compte d’une relation entre deux mesures distinctes (une à l’entrée et l’autre à la sortie) (Heredia Ortiz, 2014). le corps y est reprèsenté par un seul volume V, dit volume « de distribution ». Etat d’équilibre entre le plasma et les tissus atteint quasi instantanément (absorption et distribution quasi instantanés). Le temps de distribution est très rapide considéré comme nul.

La courbe de concentration en fonction du temps est une exponentielle pour le modèle monocompartimental, seule la phase d’élimination est visible.

α : la vitesse de décroissance.

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Le modèle inclut les paramètres suivants : Ka (constante d’absorption d’ordre 1), K10(constante d’élimination d’ordre 1) et le volume de distribution (V1). Un paramètre important qui désigne la capacité de l’organisme à éliminer le médicament est la clairance (CL) qui est le produit du V1 et K10 (Louchahi, 2007 ; Toutain et Bousquet-Mélou, 2007b ; Moksassi, 2012).

Suite à l’injection IV, la concentration du principe actif s’établit dans un temps que l’on peut considérer comme instantané. Immédiatement, l’élimination commence et la concentration décroît de façon régulière, en suivant la loi exponentielle.

b. Cinétique Bicompartimentale

Ka : constante d’absorption Kel : constante d’élimination

K12 : constante de transfert ou d’échange du

compartiment 1 vers le compartiment 2

K21 : constante de transfert ou d’échange du

compartiment 2 vers le compartiment 1

Figure 7. Modèle bicompartimental (Administration extravasculaire)

Un autre modèle structural est le modèle à deux compatiments (Figure. 7). Dans cet exemple, le compartiment 1 est le compartiment qualifié de «central », c’est-à-dire qu’il reçoit la dose administrée et c’est à partir de lui que le xénobiotique est éliminé. Il regroupe le sang et les tissus dont les concentrations de xénobiotiques s’équilibrent rapidement avec la concentration sanguine de celui-ci. Le compartiment 2 ou « périphérique » représente pour sa part un compartiment d’échanges où les molécules de xénobiotique transitent de façon différente au compartiment central. Il peut regrouper les organes moins vascularisés ou ceux qui retiennent de façon plus longue le médicament (Bernier, 2010 ; Jianghong et al., 2014).

On considère l’organisme comme deux compartiments. L’utilisation d’un deuxième compartiment permet de représenter la partie qui se distribue vers les tissus ; l’étape de distribution du compartiment sanguin vers les tissus (compartiment 2) devient visible. (Mouksassi, 2012)

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Après une administration intraveineuse (ou orale), un « comportement biphasique » des courbes de concentration en fonction du temps : à une phase de décroissance rapide (phase de distribution ou phase α) succède une phase plus lente (phase d’élimination ou phase β). Au cours de la phase d’élimination, le compartiment central (où s’effectue la mesure de la concentration du principe actif) est en état de pseudo-équilibre avec le compartiment périphérique ou tissulaire (Schorderet et al., 1989) .

Des échanges réciproques sont observés entre les compartiments central et périphérique. Cette répartition compartimentale permet d’adapter la posologie (médicament) et de mieux comprendre certains aspects toxicologiques (Benyoussef, 2014).

Quatre paramètres sont suffisants pour caractériser ce modèle. Il peut s’agir de microconstantes (K10, K12, K21) et le volume central de distribution(V1) servant à écrire une équation intégrée simple du modèle et de calculer les temps de demi-vie de distribution (t1/2α) et d’élimination(t1/2β). Egalement les paramètres peuvent être reprèsentés par des clairances et des volumes (CL. V1. V2 et Q) qui seront plus facilement corrélés à des facteurs internes, externes ou physiologiques pouvant expliquer la variabilité (Mouksassi, 2012).

L’équation de la courbe est formée de 2 exponentielles, la 1ère

définit la distribution de la substance, la 2ème définit l’élimination. Suite à une injection IV, la concentration plasmatique est atteinte de manière quasi instantanée, et ensuite elle décroit selon une allure exponentielle. L’équation de ce modèle est :

La première phase (α) correspond à la phase de distribution, la deuxième (β) à la phase d’élimination

α, β : vitesses de décroissance respectivement des phases de distribution et d’élimination A, B : concentration au temps 0 respectivement des phases de distribution et d’élimination Pour chaque phase, il est possible de déterminer une t1/2 :

t ½ α: la demi –vie de distribution

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Tableau 1: Détermination des paramètres toxicocinétiques par calcul /Administration intraveineuse Paramètres Vd Cl Ke AUC T1/2 Modèle Monocompartimental Modèle Bicompartimental c. Cinétique tricompartimentale

On peut rendre le modèle précédent plus complexe par ajout de compartiment (Figure. 8) et de paramètres mais on dépasse rarement trois compartiments. Dans le modèle tricompartimental, il existe en plus un compartiment qui échange de manière plus lente avec le compartiment central. Il ya deux étapes de distribution : Compartiment central vers 1er compartiment tissulaire vers 2ème compartiment tissulaire, C’est le cas des anesthésiques généraux. On a donc trois exponentielles (2 pour les deux phases de distribution et une pour la phase d’élimination) (Louchahi, 2007; Bernier, 2010).

Ka : constante d’absorption Kel : constante d’élimination

K12 : constante de transfert ou d’échange du

compartiment 1 vers le compartiment 2

K21 : constante de transfert ou d’échange du

compartiment 2 vers le compartiment 1

K13 : constante de transfert ou d’échange du

compartiment 1 vers le compartiment 3

K31 : constante de transfert ou d’échange du compartiment 3 vers le compartiment 1

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Contrairement à l’analyse nomcompartimentale, l’analyse compartimentale offre l’avantage de s’appliquer à tous les types d’administration et aux cinétiques linéaire et non linéaire. Elle est par contre plus complexe, moins robuste et le temps d’analyse est beaucoup plus long que l’analyse noncompartimentale. Il est à noter toutefois que les modèles pharmacocinétiques compartimentaux ne sont pas les plus complexes, pensons aux modèles physiologiques ou encore aux modèles incluant la pharmacodynamie (Grenier, 2009).

Puisque le modèle à compartiments (non physiologique) ne contient pas d’information explicite sur les valeurs physiologiques telles que le volume des tissus ou le débit sanguin, il devient nécessaire lors de l’extrapolation à l’humain d’établir la correspondance entre les paramètres cinétiques utilisés dans le modèle et les variables physiologiques associées (Heredia Ortiz, 2014).