1. Une organisation de molécules amphiphiles sous la forme d’une
sphère
Comme un liposome, une micelle est une association de molécules amphiphiles. La différence réside dans la géométrie de la molécule qui présente plutôt une forme de cône qu’une forme de cylindre. La tête polaire occupe un volume plus important que l’unique queue hydrophobe (Schéma I - 8).
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Schéma I - 8 : Représentation d’une molécule amphiphile à géométrie conique
Pour cette raison, en milieu aqueux et au-dessus d’une concentration critique (cmc = concentration micellaire critique), la géométrie de la molécule n’engendre pas une structure lamellaire mais privilégie la formation d’une sphère avec des groupements polaires en périphérie (la couronne) et les parties hydrophobes au cœur (Schéma I - 9). Cette structure sphérique est appelée micelle.
Schéma I - 9 : Représentation simplifiée d’une micelle
Par rapport aux liposomes, les micelles sont beaucoup plus petites. En effet, elles présentent une taille située entre 5 et 100 nm15. Elles ont la particularité d’être, pour la plupart, dans un équilibre dynamique entre la forme isolée, unimère, et la forme agrégée, micelle.
Comme mentionné dans le schéma I - 2, plusieurs types de micelles existent :
- Des micelles de tensioactifs classiques (tween, sorbitan …) (non citées dans le schéma I - 2 car hors-sujet).
Partie hydrophile
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- Des micelles lipidiques.
- Des micelles à base de polymère.
Nous allons nous intéresser plus particulièrement à cette dernière catégorie.
2. Les micelles à base de polymère
Les micelles à base de polymère sont constituées de copolymère amphiphile2. La partie hydrophile n’est donc plus une tête polaire mais une pelote d’une longue chaîne de polymère hydrophile (Schéma I - 10).
Schéma I - 10 : Représentation d’une micelle de copolymère amphiphile
Les micelles à base de copolymère amphiphile allient les propriétés avantageuses des micelles et du copolymère utilisé.
Premièrement, la couronne hydrophile joue un rôle clé. Elle permet de stabiliser la micelle et d’améliorer sa biocompatibilité tout en assurant la protection du principe actif contenu à l’intérieur15. La couronne a également pour mission de rendre invisible la micelle face au système immunitaire. Pour cela, le poly(éthylène glycol) (PEG) est connu pour inhiber l’adsorption des protéines à la surface des micelles par répulsion stérique16. Il est le polymère le plus utilisé pour former la couronne des micelles du fait également de sa très grande solubilité dans l’eau et de sa biocompatibilité. Son utilisation en milieu médical a été
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approuvée par la FDA.17 Il est aussi possible d’utiliser des polymères hydrophiles intelligents, sensibles à leur environnement afin de contrôler la libération du principe actif.
Grâce à la furtivité apportée par la couronne, les micelles ne sont pas détruites et le temps de circulation dans le sang s’en trouve prolongé. Par conséquent, la concentration des micelles dans le sang par rapport aux liposomes est plus importante alors qu’elle est diminuée dans les reins15.
Deuxièmement, la taille des micelles (5 à 100 nm) est un sérieux atout. Associée à leur longévité, elle permet une accumulation de celles-ci dans les tumeurs par effet EPR. Ainsi, les micelles de polymère bénéficient plus de l’effet EPR que les liposomes et s’accumulent plus efficacement dans les zones cancéreuses très vascularisées.17 La petite taille des micelles permet également de simplifier l’étape de purification par une simple filtration18.
Troisièmement, les micelles à base de copolymère amphiphile sont plus stables que les micelles de tensioactif19. Elles possèdent une concentration micellaire critique plus faible ce qui signifie que leur stabilité sera bien meilleure lors de leur dilution dans le système sanguin. Ceci est accentué par le levier qu’offre l’utilisation de polymère sur la longueur de la chaîne hydrophobe. En effet, plus la chaîne hydrophobe est longue, plus la cmc devient faible améliorant ainsi la stabilité de la micelle. Cela augmente également le volume du cœur et donc, la capacité d’encapsulation. L’accès à des polymères hydrophobes de nature diverse permet également d’optimiser lacompatibilité entre le cœur et le principe actif améliorant par ce biais la capacité d’encapsulation.
Pour résumer, le tableau I - 3 inspiré par la revue de Christine Allen décrit les propriétés idéales d’un système micellaire16 pour la vectorisation de principe actif.
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Tableau I - 3 : Description du système micellaire idéal dans le cadre de la vectorisation de principes actifs. Cœur de la micelle Micelle dans son entité Couronne de la micelle -Haute capacité
d’encapsulation -Libération contrôlée
-Haut degré de compatibilité entre le principe actif et le cœur -Taille entre 10 et 100 nm -Grande stabilité : cmc basse -Vitesse lente de dissociation
- Barrière stérique efficace :
àEpaisseur de la couronne àDensité de surface importante - Protection efficace de la couronne
C’est pourquoi l’utilisation des micelles18 comme vecteur de médicament dans le traitement des cancers est très prometteuse. Déjà quelques systèmes micellaires sont présents sur le marché.
3. Des systèmes micellaires prometteurs
Le Pluronic6, 20, 21 est un vecteur de médicament commercialisé par BASF. Il est aussi connu sous le nom de Poloxamer ou de Synperonic. Il s’agit d’un polymère tribloc comportant une chaîne hydrophobe de poly(oxyde de propylène) et deux chaînes hydrophiles de poly(éthylène glycol) avec des proportions variables (Schéma I - 11, Tableau I - 4).
Schéma I - 11 : Formule chimique du Pluronic
Tableau I - 4 : Présentation des principales propriétés de trois Pluronics disponibles chez BASF20
Type de Pluronic Formule Mw (g/mol) HLB cmc (mmol/L)
Pluronic L61 EG2-PO30-EG2 1950 3 0,11
Pluronic P85 EG26-PO40-EG26 4600 16 0,065
20 | P a g e Ces copolymères s’auto-assemblent en milieu aqueux sous forme de micelles très stables grâce à une cmc de l’ordre de la micromole par litre. Le Pluronic se montre efficace pour encapsuler de nombreux principes actifs dont la doxorubicine. De plus, les résultats cliniques démontrent l’amélioration notable de l’efficacité du traitement avec la doxorubicine encapsulée dans le Pluronic comparée à la doxorubicine seule20. Afin d’accéder au ciblage thérapeutique actif, la couronne PEG peut être modifiée par ajout de peptides ou de protéines.
Plusieurs revues15,22 répertorient les polymères utilisés dans la vectorisation de médicament et notamment les systèmes de copolymère formant des micelles en solution aqueuse. Le tableau I – 5 répertorie quelques-uns de ces systèmes afin d’illustrer la variété des systèmes étudiés. Ce tableau met d’ailleurs en évidence le fait que les systèmes amphiphiles étudiés présentent tous des concentrations micellaires critiques relativement faibles entre 1 et 20 mg/L. De plus, on peut remarquer que la capacité d’encapsulation de chaque système est dépendant de la nature du principe actif. Ceci montre que la capacité d’encapsulation est très dépendante de l’affinité cœur/principe actif et que pour un principe actif donné, un système micellaire n’a pas la même capacité d’encapsulation selon la nature du cœur. Il estdonc difficile de comparer l’efficacité d’un système par rapport à un autre.
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Tableau I - 5 : Quelques systèmes de vectorisation micellaires à base de polymère
Copolymères étudiés cmc (mg/L) 16 Principe actif encapsulé
Poly(éthylène glycol)-b-Poly(styrène) 1-5
Poly(éthylène glycol)-b-Poly(acide
lactique) 35 Paclitaxel, testostérone 3
Poly(éthylène glycol)-b-Poly(oxyde de
propylène)-b-Poly(éthylène glycol) 10-1000
Doxorubicine, cisplatine, epirubicine, haloperidol, ATP3,15
Poly(éthylène glycol)-b-Poly(benzyl
aspartate) 5-18
Amphoterine B, Doxorubicine, Indomethacine, KRN-5003
Poly(éthylène glycol)-b-Polycaprolactane 1,2 FK506,L-685, L-818
15
, Indomethacine3
Poly(éthylène glycol)-b-Poly(L-Lysine)
Antisense oligonucleotide,
Cyclophosphamide, dérivé iodé d’acide
benzoique, ADN3
Poly(benzyl aspartate)-b-Poly(éthylène
glycol) 5-18
Doxorubicine, indomethacine,KRN, amphotericine15
D. Conclusion
Afin de répondre aux problématiques de la vectorisation de médicament (toxicité, temps de circulation, EPR, ciblage …), nous avons choisi de nous orienter vers des systèmes micellaires dont la partie hydrophile sera composée d’un polymère intelligent biocompatible.
Pour améliorer la biocompatibilité et la stabilité du système micellaire, nous avons souhaité travailler à base de lipides pour former la partie hydrophobe et plus particulièrement à partir de l’huile de lin (produit local, pas de compétition avec le marché de l’alimentaire).
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II. La synthèse de copolymères amphiphiles à partir de
triglycérides ou de lipides
Depuis la prise de conscience de notre impact environnemental, la synthèse de polymères à partir de ressources renouvelables connaît un essor considérable. Afin de remplacer les ressources fossiles, les huiles végétales sont largement étudiées et exploitées à l’échelle industrielle. Environ 80% de la production mondiale d’huile est de source végétale. Parmi ces huiles végétales, la plus grande partie est produite à partir de soja, de palme, de colza et de tournesol23.
Les huiles végétales sont de plus en plus utilisées dans l’industrie en tant que matière première pour la fabrication de tensioactif, de produit cosmétique, de lubrifiant, de vernis, de peinture et de revêtement de surface (ex : le linoléum est produit à partir d’huile de lin). Par ailleurs, elles sont de plus en plus étudiées pour la synthèse de polymères grâce à leurs structures variées.
Nous allons présenter les propriétés particulières des huiles végétales en nous focalisant plus particulièrement sur l’huile de lin qui est à la base de notre projet.