Les marqueurs prédictifs d’efficacité en fonctions des cancers

a) Le cancer colorectal

Dans le cancer colorectal, les niveaux d’expression de CXCL8 sont corrélés avec la réponse des patients au traitement BVZ associé à la chimiothérapie de référence. Le CXCL8 est une cytokine pro-inflammatoire et pro-angiogénique impliquée dans l’angiogenèse tumorale. Des niveaux élevés de cette cytokine avant traitement sont corrélés à une survie sans progression plus faible chez les patients traités (Kopetz et al., 2010). Une autre étude suggère que les niveaux sériques d’Ang-2 constituent un marqueur prédictif du traitement BVZ. Des niveaux faibles d’Ang-2 avant traitement sont corrélés à un meilleur taux de réponse et à une augmentation de la survie sans progression des patients traités BVZ et chimiothérapie (Goede et al., 2010). Plusieurs études ont mis en évidence qu’une quantité faible de cellules endothéliales circulantes favorise l’action des traitements anti-angiogéniques et augmente la survie sans progression et la survie globale des patients traités (Manzoni et al., 2012) (Matsusaka et al., 2011). Certains polymorphismes dans des gènes impliqués dans la régulation de l’angiogenèse sont également corrélés à une réponse positive des patients au BVZ, notamment les gènes codant IL-6, p53, MMP-9, CXCR1 et VEGFR-1 (Hansen et al., 2012). Enfin l’hypertension, un des effets secondaires les plus importants des traitements anti- angiogéniques, est associée à une augmentation de la survie sans progression des patients traités par le BVZ (De Stefano et al., 2011) et peut être considérée comme un marqueur prédictif dans le cancer colorectal métastatique.

b) Le cancer du sein

Le traitement du cancer du sein par des molécules anti-angiogéniques est controversé. Les résultats sont limités et ces traitements ne sont pas une option intéressante pour tous les cancers du sein. L’identification de marqueurs prédictifs d’efficacité des traitements anti- angiogéniques est donc essentielle. Des concentrations sériques faibles de VCAM-1 et d’ELAM-1 (deux molécules d’adhésion favorisant l’interaction entre les cellules immunitaires et les cellules endothéliales) prédisent la réponse clinique des patients au BVZ associé au docetaxel (Baar et al., 2009). Une diminution de l’expression des récepteurs solubles VEGFR-3 et Kit augmente la survie globale des patients traités au sunitinib après échec de la chimiothérapie anthracycline ou taxane (Burstein et al., 2008). Enfin, deux

c) Les cancers hépatocellulaires

Dans les cancers hépatocellulaires, des niveaux plasmatiques élevés d’Ang-2 (Kaseb et al., 2012) ou des cytokines IL-6 et CXCL8 (Boige et al., 2012) avant traitement sont associés à une survie sans progression et une survie globale plus faible des patients traités avec le BVZ en combinaison avec l’erlotinib, un inhibiteur du récepteur de l’EGF. Dans une étude portant sur le sorafenib, les auteurs ont analysé les niveaux plasmatiques d’un grand nombre de cytokines angiogéniques avant traitement. Plus le nombre de cytokines avec des niveaux élevés augmente plus l’effet thérapeutique du sorafenib diminue (Miyahara et al., 2011).

d) Le cancer de la thyroïde

Le cancer de la thyroïde n’est pas le premier cancer auquel on pense quand on parle de thérapies anti-angiogéniques. Pourtant son développement est très dépendant de l’angiogenèse tumorale. Des niveaux élevés de MMP-2, PTTG, VEGF-C, CXCR4 et de FGF sont des marqueurs potentiels de l’agressivité de ces tumeurs. Les auteurs suggèrent que la combinaison VEGF-C et FGF favorise la progression et la formation de métastases (Liang et al., 2011). L’utilisation de molécules anti-angiogéniques pour le traitement de ces cancers semble donc prometteuse et est en cours d’essais cliniques chez l’homme. Des études permettent d’ores et déjà de mettre en évidence des marqueurs prédictifs potentiels de l’efficacité des traitements anti-angiogéniques. Le CXCL8 est un marqueur de l’efficacité du sunitinib dans des modèles précliniques (Broutin et al., 2011). Des niveaux faibles de VEGF sont associés à une augmentation de la survie sans progression des patients traités au motesanib (Bass et al., 2010). Enfin, chez des patients traités au sunitinib ou au sorafenib, les niveaux de thyroglobuline sont corrélés avec la réponse au traitement suggérant son utilisation potentielle comme marqueur prédictif de réponse (Marotta et al., 2013).

e) Le cancer du rein

Pour le traitement du cancer du rein, là encore, aucun marqueur n’est actuellement utilisé en routine en clinique. Pourtant, plus de 70% des patients ont une maladie localisée mais un tiers des patients rechute avec l’apparition de métastases après néphrectomie. Ce constat démontre l’importance de trouver des marqueurs prédictifs d’efficacité et de résistance au traitement. Il semble plus intéressant d’analyser la signature globale des facteurs angiogéniques circulants pour évaluer le bénéfice potentiel du sorafenib (Zurita et al., 2012) et du pazopanib (Tran et al., 2012) dans le traitement des RCC métastatiques. Des études génétiques suggèrent que certains polymorphismes peuvent augmenter le risque de développer un RCC (Purdue et al.,

diminution de la survie sans progression des patients traités par le pazopanib (Xu et al., 2011). La cytokine CXCL8 pourrait être impliquée dans la résistance des RCCs au traitement sunitinib (Huang et al., 2010). Un polymorphisme dans le gène du VEGFR-3 et du CYP3A5*1 est associé à une réduction de la survie sans progression des patients traités au sunitinib (Garcia-Donas et al., 2011). L’hétérogénéité de ces tumeurs entraine une variabilité de réponse importante. Les polymorphismes du gène CXCL8 ne sont pas retrouvés dans cette étude ce qui suggère l’importance de valider ces différents marqueurs dans des études regroupant un nombre de patients plus important.

En conclusion, de nombreuses pistes de facteurs prédictifs d’efficacité des traitements anti- angiogéniques sont actuellement à l’étude. Ces facteurs sont très variables en fonction du type de traitement, du type de cancers et des patients. Les efforts doivent être poursuivis afin de valider l’utilisation de ces marqueurs en clinique et de permettre une évaluation simple et rapide de l’efficacité d’un traitement avant de le prescrire aux patients.

PARTIE 7 : Les formes anti-angiogéniques du VEGF : de la

découverte à la polémique

Dans la continuité du chapitre précédent sur les résistances aux traitements anti-angiogénique, nous ne pouvons pas passer à coté des formes anti-angiogéniques du VEGF. Jusqu’en 2002, l’activité de ce facteur de croissance des cellules endothéliales était exclusivement restreinte à une activité pro-angiogénique. Pourtant des formes de VEGF présentant une activité anti- angiogénique existent et la présence de ces formes au sein de la tumeur pourrait expliquer, au moins en partie, l’échec du BVZ chez certains patients. Le BVZ reconnaît avec la même affinité les formes pro- et anti-angiogéniques du VEGF ce qui pourrait limiter son action sur les formes pro-angiogéniques et bloquer l’effet positif du VEGF anti-angiogénique sur l’inhibition de l’angiogenèse (Varey et al., 2008).