CHAPITRE 4: La voie NF-ĸB
5.6 Les maladies associées à la présence de S100A8 et S100A9
5.6.2 Les maladies inflammatoires chroniques et auto-inflammatoires
Les protéines S100A8 et S100A9 ont été initialement découvertes dans les phagocytes infiltrant le synovium de patients atteints d’arthrite rhumatoïde (Odink et al., 1987). Depuis, plusieurs études ont démontré que les concentrations de S100A8/S100A9 sont fortement augmentées dans le sérum ainsi que dans les liquides synoviaux de patients souffrant d’arthrite rhumatoïde et de plusieurs autres désordres inflammatoires (Foell et al., 2004a, Foell et al., 2007).
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L’activité de l’arthrite rhumatoïde ainsi que la destruction des cartilages sont classiquement mesurées par la protéine C réactive (CRP) ainsi que les taux de sédimentation d’érythrocytes. Il est intéressant de noter que la corrélation entre les concentrations sériques de calprotectine et l’activité de la maladie est supérieure à celle des marqueurs classiques (Brun et al., 1992, Brun et al., 1994b, H. B. Hammer et al., 2007, Kane et al., 2003).
Le développement de l’arthrite expérimentale induite avec des antigènes est associé avec une augmentation précoce des concentrations de calprotectine sérique. Il s’avère également que S100A8 et S100A9 s’accumulent au niveau des sites de destruction massive de la membrane synoviale, supportant leur implication dans l’exacerbation de la pathologie (Youssef et al., 1999). De plus, les symptômes associés au développement de l’arthrite comme l’infiltration leucocytaire et la dégradation des cartilages sont de beaucoup réduits dans les souris S100A9-/- (van Lent et al., 2008a, van Lent et al., 2008b). Finalement, l’utilisation d’anticorps neutralisant anti-S100A9 diminue l’infiltration leucocytaire, la production de cytokines inflammatoires au niveau du sérum et au niveau de l’articulation, en plus de préserver l’intégrité du collagène (Cesaro et al., 2012). L’arthrite n’est pas la seule pathologie inflammatoire associée avec des concentrations élevées de protéines S100A8 et S100A9. Les maladies inflammatoires de l’intestin sont d’ailleurs un exemple classique d’une corrélation presque parfaite entre l’activité de la maladie et la présence de S100A8/A9. La calprotectine est associée à une augmentation des molécules d’adhésion à la surface des cellules endothéliales ainsi qu’à une augmentation de la sécrétion de cytokines inflammatoires, corrélant avec une augmentation de la migration des phagocytes (Foell et al., 2008). Le dosage de la calprotectine fécale est d’ailleurs utilisé cliniquement comme moyen de diagnostic des maladies inflammatoires intestinales (MII) (Brinar et al., 2010, Sipponen, 2013, Waugh et al., 2013).
La forte teneur en calgranulines chez les patients atteints de psoriasis est également bien documentée (Batliwalla et al., 2005, Benoit et al., 2006, Foell et al., 2003b, Kane et al., 2003, Mirmohammadsadegh et al., 2000). Chez ces patients, la présence de S100A8 et S100A9 est, entre autres, associée à une hyper-prolifération et à une différenciation anormale des kératinocytes (Benoit et al., 2006). De plus, une récente étude suggère que la calprotectine soit responsable de l’augmentation des niveaux de molécules du complément C3, modulant ainsi le développement du psoriasis (Schonthaler et al., 2013).
Finalement, l’hypercalprotectinémie, également appelée hyperzincémie, est une pathologie auto-inflammatoire génétique rare caractérisée par des concentrations de zinc et de
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calprotectine sérique extrêmement élevées (généralement supérieur 1.4 à 6.5 g/L de sang). Les patients atteints de cette pathologie présentent des symptômes d’inflammation systémique généralisée, d’hépatosplénomégalie, d’infections récurrentes ainsi que d’importants problèmes de croissance (Fessatou et al., 2005, Saito et al., 2002, Sampson et al., 2002). De prime abord, des analyses génétiques de ces patients avaient permis d’exclure les mutations associées aux promoteurs des gènes codant pour S100A8 et S100A9, suggérant qu’un défaut dans la sécrétion et/ou la production de S100A8 et S100A9 pourrait être envisageable (Sampson et al., 2002). Par contre, une étude récente suggère que l’hypercalprotectinémie serait une variante du syndrome auto-inflammatoire Pyogenic sterile Arthritis with Pyoderma gangrenosum and Acne (PAPA), associée à une mutation du gène PSTPIP-1 (D. Holzinger et al., 2013a).
Le Tableau 9 résume les principales pathologies inflammatoires ainsi que les infections associées à des concentrations élevées de calgranulines.
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Tableau 9: Présence de calgranulines dans différentes pathologies inflammatoires
Pathologies inflammatoires
Références
Inflammation pulmonaire
Fibrose kystique
(Barthe et al., 1991, Clohessy et al., 1996, Golden et al., 1996, Hayward et al., 1987, Renaud et al., 1994, Tirkos
et al., 2006)
Syndrome de la détresse respiratoire aiguë (Foell et al., 2007, Lorenz et al., 2008) Maladie pulmonaire obstructive chronique (Lorenz et al., 2008)
Asthme (Yang et al., 2007)
Fibrose idiopathique chronique (Bargagli et al., 2011)
Inflammation des articulations
Arthrite rhumatoïde
(Berntzen et al., 1991a, Berntzen et al., 1991b, Brun et
al., 1992, Brun et al., 1994b, Foell et al., 2003b, Liao et al., 2004, Madland et al., 2002, Odink et al., 1987,
Youssef et al., 1999, Zwadlo et al., 1988)
Arthrite psoriasique (Batliwalla et al., 2005, Kane et al., 2003)
Arthrite idiopathique juvénile (Foell et al., 2004a, Foell et al., 2004b, Frosch et al., 2003)
Goutte (Ryckman et al., 2003a)
Spondylarthrite (Kruithof et al., 2006)
Inflammation de la peau
Psoriasis
(Benoit et al., 2006, Broome et al., 2003,
Mirmohammadsadegh et al., 2000, Schonthaler et al., 2013, Semprini et al., 2002)
Inflammation de l’intestin
Maladie de Crohn et colite ulcéreuse
(Brinar et al., 2010, Costa et al., 2003, de Jong et al., 2006, Foell et al., 2008, Kaiser et al., 2007, Lawrance et
al., 2001, Lugering et al., 1995, K. W. Schmid et al.,
1995)
Inflammation du cerveau
Alzheimer (K. A. Chang et al., 2012, Shepherd et al., 2006)
Sclérose en plaques (Floris et al., 2004)
Ischémie (Postler et al., 1997)
Maladies auto-immunes
Lupus érythémateux (Frosch et al., 2004, Lood et al., 2011)
Maladie de Kawasaki (Ebihara et al., 2005, Foell et al., 2003a, Hirono et al., 2006)
Syndrome de Sjögren (Brun et al., 1994a, Cuida et al., 1996)
Pathologies auto-inflammatoires
Syndrome périodique associé à cryopyrine (Lachmann et al., 2009, Wittkowski et al., 2011) Fièvre familiale méditerranéenne (Kallinich et al., 2010, Wittkowski et al., 2008)
Hypercalprotectinémie (Fessatou et al., 2005, Sampson et al., 2002)
Syndrome de Marshall (PFAPA) (Kolly et al., 2013)
Infections
VIH (Hashemi et al., 2001, F. Muller et al., 1994, Ryckman et
al., 2002, Strasser et al., 1997) Staphylococcus spp. (Herndon et al., 2003, Russell, 2008)
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Hypothèses du projet de recherche
Nous nous sommes précédemment intéressés aux rôles des protéines S100A8 et S100A9 dans la physiologie des neutrophiles. Les résultats précédents ont permis de démontrer un rôle important de ces protéines dans la physiologie des phagocytes, en particulier du neutrophile. S100A8 et S100A9 affectent plusieurs fonctions des neutrophiles. En effet, S100A8 et S100A9 sont chimioattractantes et augmentent l'adhésion des neutrophiles (Ryckman et al., 2003b). De plus, mes travaux de maîtrises ont permis de démontrer que S100A9 induisait également la libération des vésicules sécrétoires et des granules spécifiques/gélatinases des neutrophiles via l'activation de plusieurs voies signalétiques clées comme les MAPK p38 et JNK (Simard et al., 2010). Les granules des neutrophiles sont un important réservoir de récepteurs cellulaires participant activement au processus de phagocytose. Ces résultats nous suggèrent donc que S100A9 pourrait moduler la fonction de phagocytose des neutrophiles humains. Or, nous émettons l'hypothèse que S100A9 aurait un rôle important à jouer dans la phagocytose des neutrophiles humains. De plus, plusieurs résultats préliminaires suggèrent que S100A8 et S100A9 pourraient jouer un rôle clé dans la libération de cytokines inflammatoires chez les neutrophiles et les cellules mononuclées du sang périphérique. Nous émettons ainsi une deuxième hypothèse de travail: S100A8 et S100A9 joueraient un rôle important dans la libération de cytokines inflammatoires des neutrophiles et des cellules mononuclées du sang périphérique.