Les lymphocytes B s’adaptent à leur cible cellulaire

1) La prolifération et la survie des cellules B

La prolifération des cellules B peut être induite in vitro par des stimuli polyclonaux, de façon Ag-spécifique

ou bien via un « cross-link » du BCR (Mond and Brunswick 2003). La contribution que peuvent avoir les

populations de LT sur la prolifération des cellules B reste à éclaircir. Nos expériences démontrent, qu’en présence

des LT CD4⁺ mémoires et naïfs, les LB prolifèrent, même sans l’ajout de facteurs solubles ou d’Ac stimulants

anti-IgM ou anti-IgD. Cependant, ils prolifèrent peu en présence des LT CD8⁺. Ces observations soulignent le fait

qu’en plus d’avoir une action inhibitrice spécifique sur les LT CD4+

mémoires, les LB sont capables de s’adapter

à cette population de LT, et proliférer. Il a été intéressant d’observer que les LB survivent de façon équivalente,

qu’ils soient cultivés avec des LT CD8+

, CD4⁺ naïfs ou CD4⁺ mémoires. Ces résultats sous-entendent que seules

certaines fonctions des LB sont modifiées, et que leurs réponses cellulaires sont particulièrement contrôlées, en

fonction du type de LT avec lequel ils se trouvent. Plusieurs questions se posent. Quelles particularités ont les LT

mémoires pour être inhibés par les LB ? Quelles modifications intrinsèques ont permis aux cellules B de devenir

régulatrices de la prolifération et de la survie des LT mémoires ?

Nous émettons l’hypothèse qu’il existe une communication intercellulaire qui aboutit à l’induction de cellules

B régulatrices. Cependant, nous ne pouvons pas déterminer si les cellules B ciblent spécifiquement les LT CD4⁺

mémoires, ou si ces LT ciblent les LB avant de les orienter en cellules inhibitrices. Enfin, les LB régulateurs de la

prolifération et de la survie des LT CD4⁺ mémoires ont-ils un programme transcriptionnel différent des cellules B

effectrices qui induisent la prolifération des LT CD8⁺ et des LT CD4⁺ naïfs ?

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FIGURE 58 : Représentation de la plasticité des lymphocytes B au travers des fonctions régulatrices ou

effectrices qu’elles exercent sur les cellules T CD4⁺ mémoires et naïves. Les lymphocytes B sont plastiques et

peuvent inhiber la prolifération des LT ou l’induire en fonction de la population qu’ils ciblent. Ils induisent

également la mort des cellules T CD4⁺ mémoires et naïves. Ces fonctions sont associées avec une expression

différentielle des gènes PRDM1, IL10, BCL6 et NFκB1. Cependant, nous ne savons pas encore quels sont les

intermédiaires qui sont à l’origine des différentes fonctions présentées par les LB régulateurs et les LB effecteurs.

En retour, les LT sont capables d’induire la prolifération des cellules B.

2) Les lymphocytes B suppresseurs surexpriment les gènes IL10 et PRDM1

Il est décrit chez la souris que les cellules B IL-10⁺ induites in vivo par des LPS surexpriment le gène prdm1

(Maseda, Smith et al. 2012). Au cours de l’ontogénèse des LB, l’expression de prdm1 s’oppose à celle de bcl6

pour permettre la différenciation terminale des cellules B en plasmocytes (Oracki, Walker et al. 2010). Nous

montrons que les LB régulateurs des LT CD4⁺ mémoires expriment d’avantage PRDM1 et IL10 en comparaison

aux cellules B cultivées avec des LT CD4⁺ naïfs. Les cellules B qui induisent la prolifération des LT CD4⁺ naïfs

semblent avoir un profil transcriptionnel qui s’oppose à celui des LB régulateurs, car ils surexpriment BCL6. Ces

données suggèrent que la régulation de la prolifération des LT pourrait être associée avec l’expression de gènes

impliqués dans la différenciation terminale en plasmocytes.

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Nous avons également étudié l’expression de p50, membre de la famille NFκB. Lorsque p50 s’associe avec

p65 pour former un hétérodimère, elle participe à la voie canonique NFκB1. Cette voie canonique peut être

associée à une réponse inflammatoire, à la survie, ainsi qu’à la prolifération (Hayden and Ghosh 2008;

Gerondakis, Fulford et al. 2014). Nous pouvons supposer que la hausse d’expression de NFκB1 dans les LB qui

induisent la prolifération des LT CD4⁺ naïfs s’oppose au rôle inhibiteur de l’IL-10 dont le gène est surexprimé

dans les LB régulateurs de la prolifération des LT CD4⁺ mémoires. Cependant, nous ne savons pas encore quels

sont les intermédiaires qui sont à l’origine de cette activité régulatrice des LB. En effet, quels sont les facteurs

solubles mis en jeu ? Quels sont les récepteurs engagés à la surface des LT ? Le contact cellulaire est-il

indispensable ?

De même, nous avons vu dans la première étude que certaines sous-populations de LB, comme les LB T2 et

LB T3 sont plus performantes que d’autres pour inhiber la prolifération des cellules T. Il est donc probable que

parmi les LB qui inhibent la prolifération des LT CD4⁺ mémoires, certaines populations aient ce potentiel

régulateur, et d’autres non. Nous pourrions donc être plus précis quant à la caractérisation d’un programme

transcriptionnel « Breg-spécifique », en étudiant les gènes exprimés par des populations de LB régulatrices plus

spécifiques.

Nous avons montré dans cette seconde étude que le microenvironnement cellulaire joue un rôle majeur

sur les fonctions et le programme transcriptionnel de cellules B. Les patients atteints de pathologies comme le

cABMR possèdent un « terrain immunologique » particulier où la tolérance est altérée. L’environnement des

cellules B au sein de ses patients est différent de celui retrouvé dans les volontaires sains, notamment à cause des

traitements immunosuppresseurs qu’ils reçoivent. Dans la partie qui va suivre, nous avons souhaité discuter et

émettre des perspectives sur les LB Tr. et les Breg en transplantation.

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III. Les lymphocytes B transitionnels et régulateurs en transplantation

rénale