Les lncARNs et le microenvironnement tumoral

Nous avons vu précédemment que le microenvironnement tumoral participe au développement de l’aggréssivité des tumeurs (cf. II.B). L'influence de ce microenvironnement peut mettre en jeu des lncARNs qui sont i) exprimés par les cellules cancéreuses et modulés par le stroma, ou ii) exprimés par les différents types cellulaires du stroma tumoral.

i. Les hypoxaLinc, des lncARNs modulés par l'hypoxie

Comme nous l’avons précédemment exposé (cf. III.2.B.4), l'environnement hypoxique est un facteur d’agressivité des cellules tumorales. Parallèlement aux gènes codants, les facteurs de transcription activés par l'hypoxie (HIFs, NF-kB, NRF2) induisent l'expression de divers ARNs non codants dont les microARNs. Au sein de notre équipe, nous avons mis en évidence l’implication de l'hypoxamiR miR-210 dans les mécanismes du switch métabolique et dans la radiorésistance des cellules cancéreuses pulmonaires en hypoxie (Figure 13) 154,155_{. D’autres familles d'ARNs non codants}

sont également modulés par l’hypoxie, tels que les lncARNs dont NEAT1 qui est induit par le facteur de transcription HIF2 dans le cancer du sein 335,336_.

Il existe quelques exemples de lncARNs pro-oncogéniques induits par l’hypoxie qui agissent sur divers aspects de la tumorigenèse. Par exemple, le lncARN UCA1, dont nous avons déjà parlé, est induit par le facteur de transcription HIF1 et favorise la viabilité des cellules cancéreuses de la vessie

337_{. H19 est également induit par HIF1 dans différents cancers dont les glioblastomes. Il stabilise}

l’expression de l’ARNm de la β-caténine et favorise la migration et l’invasion des cellules tumorales 338_.

HINCUT1 active la prolifération des cellules cancéreuses du colon et impacte la maturation post- traductionelle de protéines dans un contexte de stress cellulaire 339_{. On peut encore citer, le lncARN}

EFNA3 induit par l’hypoxie dans différents cancers et dans les cellules endothéliales, dont la surexpression induit l’angiogenèse et la formation de métastases en stabilisant la protéine EFNA3 (Ephrin A3) par un mécanisme encore inconnu 340_.

Certains lncARNs agissent directement sur la la stabilité du facteur de transcription HIF1. Par exemple, LINK-A est induit dans les cancers du sein triple-négatifs et son expression augmente l’expression de HIF1α en normoxie. En réponse à HB-EGF, LINK-A sert de plateforme d'ancrage pour deux protéines kinases BRK (Breast Tumor Kinase) et LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) qui stabilisent HIF1α par phosphorylation sur Tyr565 et Ser797, ce qui bloque son hydroxylation et activent son programme transcriptionnel 341_{. Le lncARN-ROR induit par HIF1 en hypoxie dans les cancers du}

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HIF1α en limitant son interaction avec l’ubiquitine ligase pVHL dans les cancers du poumon, de l’utérus et du sein 342,343_.

Enfin, certains lncARNs modulés par l’hypoxie sont des suppresseurs de tumeurs, c’est le cas du lncARN-LET (Low Expressed in Tumor) réprimé dans de nombreux cancers dont les cancers pulmonaires. L’hypoxie induit l’expression de HDAC3 qui désacétyle et réprime le promoteur de lncARN-LET favorisant la formation de métastases 227_{. Un autre exemple concerne HITT (HIF1α}

Inhibitor at translation level) réprimé par l’hypoxie via miR-205 dans les cancers du côlon et de l’utérus. En normoxie, HITT interfère avec la traduction de HIF1α en séquestrant le régulateur traductionnel YB- 1 344_.

ii. Rôle des lncARNs dans le dialogue avec l'infiltrat immun

L'infiltration de cellules inflammatoires au sein des tumeurs participe à la réponse anti-tumorale mais peut également être bénéfique aux cellules cancéreuses en favorisant leur échappement notamment via la sécrétion de médiateurs solubles. Parmi les molécules anti-tumorales, les cytokines pro-inflammatoires IL-1β et IL-6 (Interleukine 1 et 6) et la voie de signalisation STAT3 sont réprimées par les lncARNs linc-Cox2, DILC et TLSNC8 231,345,346_.

La voie NF-B est également impliquée dans les réponses inflammatoire et hypoxique. Elle est contrôlée par différents lncARNs tels que NKILA qui exerce un rétrocontrôle négatif en empêchant la phosphorylation et la dégradation de l’inhibiteur IB 257,347_{. Le lncARN Lethe, également induit via NF-}

Bpar le TNF et l’IL1β, régule négativement la voie NF-B en empêchant la fixation du facteur de transcription sur les séquences promotrices de ses gènes cibles 348_.

La réponse immunitaire anti-tumorale est liée à l’infiltration de cellules immunitaires et plus particulièrement à l’infiltration des lymphocytes T cytotoxiques (LCT) CD8+. Les LCT sont régulés par différentes cytokines dont l’IL-2 sécrétée par les lymphocytes T régulateurs (Tregs). Dans le cas du cancer du côlon, le lnc-sox5 est un oncogène qui promeut l’expression de l’indoleamine 2,3- dioxygenase 1 (IDO1). IDO1 favorise la prolifération et la différenciation des LT en Tregs, ce qui a une action oncogénique en limitant l’infiltration des LCT 348_{. A l’inverse, lnc-INSR stabilise le récepteur à}

l’insuline (INSR) qui favorise la prolifération des cellules immunitaires et la transformation des Treg en LCT dans les leucémies 350_.

L’échappement des cellules cancéreuses au système immunitaire dépend de l’expression de récepteurs de surface tels que le récepteur PD-L1/CD274. Dans ce contexte, le lncARN NKX2-1-AS1 est un lncARN suppresseur de tumeur dans les cancers pulmonaires qui inhibe l’expression de PD-L1 en empêchant la fixation du facteur de transcription NKX2-1 sur son promoteur 351_.

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iii. Les lncARNs favorisant l’angiogénèse

Le recrutement des cellules endothéliales et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins au sein des tumeurs favorisent les apports d'oxygène et de nutriments et participent indirectement au développement tumoral. Ce phénomène d'angiogenèse tumorale est lié aux voies de signalisation induites par des facteurs de croissance comme le VEGF qui active les facteurs de transcription FOXO1, KLF2 et KLF4. Le lncARN HULC (Highly upregulated in liver cancer) est fortement exprimés dans les cellules cancéreuses du foie. Il guide le facteur de transcription E2F1 au niveau du promoteur de la Sphingosine kinase 1 (SPHK1) pour induire son expression et permettre ainsi la transmission des signaux du récepteur au VEGF 352_.

D’autres lncARNs impliqués dans l’angiogenèse sont exprimés dans les cellules endothéliales et sont corrélés à un mauvais pronostic chez les patients atteints d’un cancer. C'est le cas de MANTIS qui promeut l’angiogenèse dans les cancers pulmonaires en guidant le complexe épigénétique activateur de la transcription BRG1 sur le promoteur des gènes SOX18, SMAD6 et COUP-TFII 353_{. Par}

ailleurs, le lncARN enhancer LEENE (lncRNA that enhances eNOS expression) et le lncARN STEEL (spliced-transcript endothelial-enriched lncRNA) induisent l’expression du transcrit eNOS (endothelial Nitric Oxide Synthase) dans les cellules endothéliales ce qui stimule leur prolifération et leur migration

228,354_{. Les lncARNs PUNISHER et EGFL7OS régulent les mêmes processus. Le mode d’action de}

PUNISHER n’est pas encore déterminé mais il est indispensable à la différenciation des cellules endothéliales et au maintien de leur prolifération 293_{. EGFL7OS guide le facteur de transcription MAX}

sur le promoteur du gène voisin sur le brin opposé, EGFL7 355_{. Tous ces lncARNs endothéliaux ont une}

action pro-tumorale car ils favorisent les mécanismes d’angiogenèse.

D’autres lncARNs modulent l’adhésion des cellules endothéliales à leur support ou leur contact cellule-cellule. La diminution de ces interactions bloque les mécanismes de néo-vascularisation et d’angiogénèse. Par exemple, le lncARN Tie1-AS se fixe sur l’ARNm de Tie1 afin d’induire sa dégradation. Tie1 étant indispensable à la formation de contact cellule-cellule, la surexpression de Tie1-AS entraîne des défauts de néovascularisation 355_{. Tie1-AS est donc considéré comme un lncARN}

suppresseur de tumeur. Le contre-exemple concerne le lncARN oncogénique SENCR qui stabilise la VE-cadhérine et les intéractions cellule-cellule en réponse à un stress mécanique (Cf : III. 4.B.3) 253_.

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