Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont une classe thérapeutique récente utilisée en premier lieu dans le traitement de l’hypertension artérielle. C’est en 1981 que le captopril fut mis sur le marché suivi, deux ans plus tard, par l’enalapril.
Ils agissent au niveau du système rénine – angiotensine – aldostérone.
3.1. Mécanisme d’action
Le système rénine – angiotensine – aldostérone permet, grâce à un ensemble de réaction enzymatique, la régulation de l’homéostasie hydrosodée et de la pression artérielle.
43 L’angiotensine II présente de nombreuses activités biologiques :
Elle est responsable d’une action vasoconstrictrice au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux ainsi qu’au niveau rénal sur les artérioles efférentes et afférentes. Elle stimule la sécrétion d’aldostérone et de vasopressine (ou ADH) ayant pour
conséquence une rétention hydrosodée par réabsorption des ions sodium.
Elle provoque une stimulation sympathique entrainant la libération d’adrénaline par la médullosurrénale et la libération de noradrénaline par les fibres sympathiques. L’augmentation du tonus sympathique qui en résulte augmente la vasoconstriction et la fréquence cardiaque.
Elle permet un rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire ainsi qu’un rétrocontrôle sur la synthèse hépatique d’angiotensinogène. (40)
L’enzyme de conversion clive la partie C-terminale de l’angiotensine I pour libérer l’angiotensine II et un dipeptide. C’est cette réaction qui est inhibée par les IEC.
L’enzyme est ancrée dans la membrane cellulaire présentant son site actif formé d’une boucle au niveau extracellulaire. A ce niveau, la fonction acide ou la fonction thiol de l’IEC se lie sur les atomes de zinc dans la poche catalytique de la protéase pour bloquer la réaction.
Il existe une compétition entre l’angiotensine I et l’inhibiteur de l’enzyme de conversion pour pénétrer au sein du site actif.
Par ce blocage, il y a diminution d’environ 50% de la production d’angiotensine II. (41)
La diminution des taux d’angiotensine II induite par les IEC présente plusieurs effets bénéfiques notamment au niveau cardiovasculaire et rénal :
En cas d’hypertension artérielle : il est observé une diminution de la pression artérielle par diminution de la vasoconstriction périphérique.
44 En cas d’insuffisance cardiaque : le blocage de la synthèse d’AGII provoque une vasodilatation à la fois artérielle et veineuse responsable d’une diminution de la post- charge et de la pré-charge. Il y a augmentation du volume d’éjection systolique et du débit cardiaque accompagnée d’une chute de la pression capillaire pulmonaire.
En cas de pathologie athéromateuse : l’angiotensine II joue un rôle de médiateur de l’inflammation au niveau de la plaque d’athérome car elle stimule la production de cytokines inflammatoires. Les IEC possèdent donc aussi des propriétés anti- inflammatoires et permettent alors de stabiliser la plaque.
Au niveau rénal, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion permettent une augmentation du débit sanguin sans modification de la filtration glomérulaire, du fait de la diminution du tonus vasculaire des artérioles afférentes.
3.2. Indicationsdans le traitement du SCA
L’intérêt de l’utilisation des IEC dans le post-infarctus a bien été établi par une série de grands essais cliniques. Leur action bénéfique joue sur la prévention du remodelage ventriculaire gauche.
Ce phénomène survenant à la suite d’un SCA est complexe. Il est le témoin d’une réponse du myocarde aux différentes agressions subies au cours de l’accident cardiaque, comme la nécrose ou les lésions liées à la reperfusion spontanée. Dans le cas d’un remodelage ventriculaire, on observe d’une part une distension du myocarde infarci entrainant une dilatation cavitaire et d’autre part une hypertrophie myocardique secondaire à l’augmentation des contraintes pariétales.
Les IEC sont donc recommandés chez tous les patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure ou égale à 40% ou des signes d’insuffisance cardiaque. Leur utilisation a été validée par 7 essais randomisés, menés contre placebo, qui ont montrés une réduction importante de la mortalité. (32)
Dans l’étude SAVE de 1992, l’administration de captopril à long terme a été associée à une amélioration de la survie et à une diminution de la morbidité et mortalité secondaire à des évènements cardiovasculaires.(42)
45 L’étude TRACE de 1995, étudiant les bénéfices du trandolapril en post-infarctus, a permis de constater que l’utilisation de cette molécule entraine une réduction de la mortalité totale, de la mortalité cardiovasculaire, de la mortalité par mort subite et une réduction de l’évolution vers une insuffisance cardiaque sévère ou réfractaire.(43)
Enfin le traitement par le ramipril a entrainé, dans le cadre de l’essai AIRE de 1993, une réduction de 27% de la mortalité toutes causes incluses.(44)
La mise en place d’un traitement par IEC est recommandée dès la sortie de l’hôpital et doit se poursuivre sur le long terme. L’administration précoce, dès le premier jour, peut être envisagée au cas par cas, en l’absence d’hypotension artérielle.
L’efficacité des IEC est potentialisée par l’association aux bêta-bloquants.
Lorsque les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont contre-indiqués, il est possible de les substituer par les antagonistes de l’angiotensine II dont l’efficacité a été montrée par l’étude VALIANT (essai de « non infériorité »), la comparaison entre le valsartan et le captopril n’ayant pas montré de différence significative en termes de mortalité.(32)
3.3. Effets indésirables et contre-indications
Plusieurs effets secondaires, immédiats ou retardés, peuvent être observés dans le cadre d’un traitement par IEC :
Une hypotension artérielle de survenue brutale peut être observée dans les premiers jours de traitement, notamment lors de la première administration. Il est donc préconisé de débuter le traitement par de petites doses en choisissant préférentiellement un IEC de demi-vie courte tel que le captopril 25mg (Lopril®). Le basculement vers des molécules de demi-vie plus longue aux doses maximales efficaces se fait de manière progressive. (45)
La survenue d’une hyperkaliémie sous IEC est une complication grave mais ne survient généralement que chez les patients insuffisants rénaux, supplémentés en potassium ou traités par diurétiques hyperkaliémiants, bêtabloquants ou AINS.
46 L’insuffisance rénale fonctionnelle, aiguë ou chronique, représente la complication la plus fréquente en cas de prescription d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle s’observe notamment lors d’une situation hypovolémique ou lorsqu’il existe une sténose d’une ou des deux artères rénales. Dans ce cas, la vasoconstriction de l’artère efférente par l’angiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de filtration glomérulaire suffisante.
Dans ces circonstances, on observe une augmentation de la créatininémie plus ou moins réversible avec un risque d’occlusion de l’artère rénale.
Autres effets indésirables motivant l’arrêt du traitement : toux sèche persistante, flush, angioedème, éruptions cutanées, élévation de la créatininémie (> 30%), des transaminases, urticaire.
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