Les incrétinomimétiques

Compte tenu du GLP-1 étant une hormone pléitropique impliquée dans la régulation de la glycémie, des approches thérapeutiques sont développées en mimant les effets de cette hormone incrétine. Les incrétinomimétiques consistent en deux catégories de médicaments, les agonistes du récepteur GLP-1R et les inhibiteurs de l’enzyme DPP-4. Comme ils reproduisent les effets bénéfiques du GLP-1, ils sont caractérisés par leur propriété hypoglycémiante glucose-dépendant sans risque de provoquer d’hypoglycémie et par leurs effets bénéfiques (agonistes GLP-1R) à l’équilibre pondéral. Leur application thérapeutique concerne le diabète de type 2 et éventuellement le diabète de type 1 (Schwanstecher, 2011).

1.4.1. Les agonistes du GLP-1R

Le premier agoniste du récepteur GLP-1R mis sur le marché pharmaceutique en 2005, a été l’exénatide (Albrechtsen et al. 2013). Cet analogue synthétique du peptide exénatide-4, découvert dans la salive du lézard Heloderma suspectum, présente une homologie de 53 % de la séquence des acides aminés du GLP-1 et a une forte affinité pour son récepteur GLP-1R. Le temps de demi-vie de l’Exénatide est de 3,5 heures, avec une durée d’action de 6 à 8 heures. Son administration doit être réalisée deux fois par jour, par voie sous-cutanée (Nauck et al., 2013). Il peut diminuer les taux d’HbA1c de 0,8-1,1% avec un avantage pondéral certain car la perte de poids atteint en moyenne 4,7 kg au bout de 2 ans de traitement (Virally, 2008). Hormis les effets hypoglycémiants sans risque d’hypoglycémie, l’exénatide améliore la fonction des cellules β-pancréatiques (Pabreja et al., 2014). Le liraglutide a été le premier analogue du GLP-1 humain portant une chaîne latérale d’acides gras et deux modifications dans la séquence des acides aminés par rapport à l’hormone physiologique. Ces modifications structurales le rendent résistant à la dégradation par la DPP4. Son temps de demi-vie est de 11 à 15 heures ce qui permet une seule administration journalière. Le liraglutide présente une forte association à l’albumine sérique ce qui entraîne une réduction de ses effets biologiques par rapport au GLP-1. Néanmoins, il est capable de diminuer les taux HbA1c de 1,0 à 1,3 %. Le liraglutide présente aussi des effets bénéfiques pondéraux, augmente la masse des cellules β-pancréatiques et diminue la tension systolique (cet effet n’étant pas lié à la perte de poids) (Schwanstecher, 2011). Ces analogues présentent un meilleur profil de sécurité que d’autres traitements antidiabétiques. Leurs effets secondaires touchent le système gastro-intestinal (nausées, diarrhée). La nature peptidique de l’Exénatide induit la libération d’anticorps qui n’interagissent pas avec le GLP-1 physiologique. A noter que cette libération n’a aucun impact observé à ce jour.

D’après la littérature, les agonistes GLP-1R semblent augmenter les risques de développer une pancréatite aigüe voire un cancer pancréatique. Cependant, ces deux pathologies sont assez fréquentes chez les diabétiques mal pris en charge. Néanmoins, les services de pharmacovigilance examinent de près si de réelles relations de cause à effet peuvent être démontrées (Pappachan, 2014; Schwanstecher, 2011).

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23 L’administration strictement injectable des agonistes du GLP-1R reste leur point faible malgré l’apparition de formulations de l’Exénatide qui limitent la fréquence d’administration à une injection hebdomadaire. De plus, des nouveaux analogues de GLP-1 (Figure 8) résistants à la dégradation enzymatique par le DPP-4 sont apparus sur le marché pharmaceutique :

• Le lixisenatide, un autre peptide isolé de la salive du lézard Heloderma suspectum, dont l’administration se fait une fois par jour.

• L’albiglutide, constitué d’un dimère d’analogues du GLP-1 couplé à une molécule d’albumine humaine, et qui a un temps de demi-vie de 6 à 8 jours.

• Le dulaglutide, formé par deux analogues GLP-1 fusionnés sur le fragment cristallisable de l’immunoglobuline IgG4, et au temps de demi-vie de 4 jours.

Ces analogues de haut poids moléculaire sont moins efficaces en ce qui concerne la perte pondérale, s’ils sont comparés avec les agonistes GLP-1R de plus faible poids moléculaire (Pabreja et al., 2014).

Figure 8 Représentation schématique des agonistes GLP-1R en montrant les modifications de la séquence peptidique par rapport au GLP-1 (7-36) en rouge. Adapté de (Pabreja et al., 2014).

GLP-1 (7-36)-

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24 1.4.2. Les inhibiteurs de la dipepptidyl-peptidase-4 (DPP-4)

Contrairement aux agonistes GLP-1R qui ne sont administrés que par voie sous-cutanée, les inhibiteurs de la DPP-4 sont administrés per os. Les inhibiteurs de la DPP-4, connus aussi sous le nom générique de gliptines, agissent en inhibant compétitivement la protéase DPP-4, une enzyme responsable de la dégradation du GLP-1 et de temps de demi-vie assez court. Suite à l’administration d’une gliptine, les taux postprandiaux du GLP-1 se multiplient par un facteur de deux à quatre par rapport aux taux de GLP-1 postprandiaux normaux (Pabreja et al. 2014; Schwanstecher 2011). Elles n’exercent pas d’effets bénéfiques dans l’équilibre pondéral mais possèderaient des propriétés potentiellement bénéfiques pour le système cardiovasculaire (Scheen, 2013; Scheen, 2014).

La sitagliptine a été le premier inhibiteur de DPP-4 lancé sur le marché pharmaceutique. En monothérapie et en co-administration avec d’autres médicaments antidiabétiques, elle permet une diminution des taux de la HbA1c de 0,6 à 1,1 % (Schwanstecher 2011). D’autres gliptines sont aussi commercialisées en Europe, comme la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine et l’alogliptine, qui présentent un même profil d’efficacité de diminution de la HbAc1 par rapport à la Sitagliptine mais avec des paramètres pharmacocinétiques différents. Par exemple, la saxagliptine est la seule gliptine qui se bio-transforme en un métabolite qui maintient l’activité inhibitrice de la DPP-4 (50 % de l’activité du produit de départ). Contrairement aux autres gliptines, la linagliptine s’excrète principalement par la voie hépatobiliaire. La durée d’inhibition de la DPP-4, dans les doses habituelles d’administration, est dépendante de la nature de la gliptine, la vildagliptine et la sitagliptine entraînant l’inhibition la plus longue (Scheen, 2014).

Les effets secondaires des gliptines sont non spécifiques (céphalées, perturbations gastriques, manifestations grippales) mais en règle générale, les gliptines sont bien tolérées. Comme pour les agonistes GLP-1R, leur administration est associée avec un risque élevé de pancréatite aiguë et de cancer du pancréas. De plus, il y a un nombre non négligeable de substrats de la DPP-4 dont la demi-vie pourrait être modifiée suite à l’administration d’une gliptine, affectant la nociception, la réactivité des vaisseaux sanguins, l’homéostasie énergétique, la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, le système immunitaire, la motilité gastrique et la croissance (Pabreja et al. 2014). Ces observations renforcent le besoin de pharmacovigilance qui pourra à terme clarifier le profil de toxicité potentielle des inhibiteurs de la DPP-4.

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