4) La maladie d’alzheimer : une maladie complexe
4.1 Les formes familiales de la maladie d’Alzheimer
Les formes familiales de la MA à transmission autosomique dominante sont
des formes précoces qui résultent toutes de la mutation d’un seul gène, suffisante au
déclenchement de la maladie.
4.1.1 Mutations sur le gène APP
Il a été observé que des personnes atteintes du syndrome de Down (trisomie
21) développaient des DA et présentaient d’autres similitudes neuropathologiques
avec les patients atteints de MA [Brugge et al. 1994], laissant supposer que des
gènes défectueux pouvaient se localiser sur ce chromosome chez ces patients. En
effet, une étude de familles dans lesquelles la MA se transmettait de façon
autosomique dominante avait mis en évidence une liaison génétique entre les loci
21q21 et 21q22-1, au niveau desquels se situait le gène APP, et la pathologie
[George-Hyslop et al. 1987]. Celui-ci a alors été séquencé, ce qui a permis de mettre
en évidence la première mutation impliquée dans une forme autosomique dominante
de la MA [Goate et al. 1991]. A ce jour, 33 mutations sur le gène APP ont été
identifiées (http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations). Ces mutations
représentent 10 à 15% des formes familiales autosomiques dominantes de la MA
[Bird 2008].
La majorité des mutations retrouvées dans les formes familiales de la MA à
transmission autosomique dominante sont des mutations ponctuelles correspondant
à une substitution d’un acide aminé par un autre (mutations faux sens). Elles sont
majoritairement localisées dans les exons 16 et 17 du gène APP codant pour sa
partie transmembranaire qui peut être clivée par les sécrétases, c’est à dire au
niveau de la séquence du peptide Aβ. Plusieurs de ces mutations affectent ainsi les
sites de coupure par les différentes sécrétases, entraînant une modification de la
production des peptides amyloïdes et notamment le ratio Aβ
1-42/Aβ
1-40. D’autres
mutations vont modifier le processus de fibrillation du peptide Aβ et entraîner une
polymérisation plus rapide du peptide amyloïde en protofibrilles ou vont diminuer sa
capacité de dégradation.Toutes ces mutations aboutissent à une augmentation de la
formation des DA et sont alors responsables de formes agressives de la MA.
Cependant, des études récentes ont identifié une mutation en position 673 de l’APP
qui aurait un effet protecteur vis à vis de la MA en affectant le clivage par la β
-sécrétase, entraînant ainsi une diminution de la production d’Aβ [Jonsson et al.
2012]. Une autre mutation à cette même position entraînerait une augmentation de la
production des peptides Aβ et de leur agrégation à l’état récessif mais à l’état
hétérozygote, le peptide mutant interagirait avec le sauvage et diminuerait sa
capacité d’agrégation [Di Fede et al. 2009]. Les propriétés anti-amyloïdogéniques de
cette nouvelle forme d’Aβ posent les bases de nouvelles stratégies thérapeutiques
basées sur des peptides amyloïdes modifiés [Di Fede et al. 2012]. Le Tableau 2
résume la localisation de ces mutations, leur impact sur la production des peptides
amyloïdes et les mécanismes impliqués.
Tableau 2 : Récapitulatif des mutations retrouvées sur le gène APP
En plus des mutations ponctuelles sur le gène APP, des duplications ont été
retrouvées dans les formes familiales à transmission autosomique dominante
[Campion et al. 2006 ; Cabrejo et al. 2006 ; Rovelet-Lecrux et al. 2006 ; Thonberg et
al. 2011]. Une duplication d’une petite partie du chromosome 21 contenant le gène
APP suffirait alors à déclencher une démence accompagnée d’une AAC. Ces
résultats laissent supposer qu’une dérégulation de l’expression du gène APP pourrait
être impliquée dans la MA en entraînant une accumulation de protéines impliquées
dans sa physiopathologie. Des études ont été menées à ce sujet et il a été observé
que l’expression de l’APP est augmentée dans le cerveau de patients par rapport
aux témoins [Schroeter et al. 2003 ; Theuns et al. 2000], bien que cela n’ait pas été
retrouvé dans une étude récente [Pottier et al. 2012]. Des variants génétiques
modulant l’activité transcriptionelle de l’APP pourraient donc être impliqués dans la
MA. En effet, des études cas-témoins européennes de formes précoces de la MA ont
identifié des mutations dans le promoteur du gène APP qui augmenteraient son
activité transcriptionnelle in vitro et que certaines d’entre elles étaient associées à la
Mutation Effet Mécanisme impliqué Données fonctionnelles Références
Glu 665 Asp exon 16 N-term Non pathogène [Peacock et al. 1994]
Lys670Asn/Met671Leu Swedish exon 16 N-term Délétère Activation clivage β-sécrétase Aβ40 ↑ Aβ42 ↑ [Mullan et al. 1992]
Ala673Thr exon 16 N-term Protecteur Altération clivage β-sécrétase Aβ40 ↓ Aβ42 ↓ [Jonsson et al. 2012]
Ala673Val exon 16 N-term Délétère/Protecteur Production/Agrégation Aβ Aβ40 ↑ Aβ42 ↑ [Di Fede et al. 2009]
His677Arg exon 16 N-term Non pathogène - [Janssen et al. 2003]
Asp678Asn Tottori exon 16 N-term Délétère - [Wakutani et al. 2004 ; 2005]
Glu682Lys Leuven exon 16 N-term Délétère - [Brouwers et al. 2008]
Ala 692 Gly Flemish exon 17 N-term Délétère Altération clivage α-sécrétase Aβ40 ↑ Aβ42 ↑ [Kumar-Singh et al. 2002]
Glu 693 Lys Italian exon 17 N-term Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↓ [Tagliavini et al. 1999]
Glu 693 Gln Dutch exon 17 N-term Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↓ [Van Broeckhoven et al. 1990]
Glu693Gly Arctic exon 17 N-term Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↓ [Nilsberth et al. 2001]
Glu693del ; Glu693 exon 17 N-term Délétère ↓ dégradation Aβ Aβ40 ↓ Aβ42 ↓ [Tomiyama et al. 2008]
Asp694Asn Iowa exon 17 N-term Délétère - - [Greenberg et al. 2003]
Leu705Val exon 17 TM Délétère - - [Obici et al. 2005]
Gly708 exon 17 TM Non pathogène - - [Arango et al. 2001]
Ala713Thr exon 17 TM - - - [Carter et al. 1992]
Ala713Thr exon 17 TM Délétère - - [Bernardi et al. 2009]
Ala713Val exon 17 TM Non pathogène - - [Forsell et al. 1995]
Thr714Ala Iranian exon 17 TM Délétère - - [Lindquist et al. 2009]
Thr714Ile Austrian exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [Raux et al. 2005]
Val715Met French exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ [De Jonghe et al. 2001]
Val715Ala German exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [Cruts et al. 2003]
Ile716Val Florida exon 17 TM Délétère Aβ40 ↑ Aβ42 ↑ [De Jonghe et al. 2001]
Ile716Phe exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [Guerreiro et al. 2010]
Ile716Thr exon 17 TM Délétère - [Terreni et al. 2002]
Val717Ile London exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [Brouwers et al. 2006].
Val717Leu exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [De Jonghe et al. 2001]
Val717Phe exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [Finckh et al. 2005]
Val717Gly exon 17 TM Délétère Aβ40 ↓ Aβ42 ↑ [Chartier-Harlin et al. 1991]
Leu723Pro Australian exon 17 TM Délétère Aβ42 ↑ [Kwok et al. 2000]
Lys724Asn Belgian exon 17 TM Délétère Aβ42 ↑ [Theuns et al. 2006b]
His733Pro exon 17 TM Non pathogène - Non pathogène [Guerreiro et al. 2010]
Modulation clivage γ-sécrétase
Changement conformation APP Localisation
↑ agrégation Aβ