Les données de Norine

Norine est une base de données de peptides non-ribosomiques conçue avec des biologistes, principalement pour les biologistes et biochimistes. L’objet central de la base est donc le peptide produit par un organisme vivant, à l’aide d’une synthétase. De plus, la représentation des peptides est au plus proche de leur mode de synthèse en choisissant comme élément de base les monomères incorporés par les enzymes. Je vais présenter le schéma de la base, le processus de collecte et enfin l’interrogation et l’affichage des annotations. Au fil des descriptions, je préciserai ma participation et les évolutions à court terme qui me semblent intéressantes à intégrer.

L’affichage et l’interrogation des annotations _{de Norine sont accessibles à tous gratui-} tement via le web, sans inscription préalable, à l’adresse : http://bioinfo.lifl.fr/norine

Norine offre en plus des formulaires d’interrogation, des outils spécifiques aux peptides non- ribosomiques. L’ensemble des 1164 peptides est consultable sous plusieurs formats, y compris une représentation graphique, et est même téléchargeable. Un exemple de page de présentation d’un peptide est donné dans la figure2.20. Des informations concernant les 528 monomères sont également fournies.

Le formulaire General search permet d’interroger toutes les annotations disponibles dans la base, champ par champ. Le formulaire Structure search recherche parmi les structures des peptides celles qui ressemblent à la structure saisie par l’utilisateur. Je décris les différentes recherches de ce formulaire et leur contexte d’utilisation dans la partie2.4.2. Ce formulaire vient d’être mis à jour car de nouvelles méthodes de recherche ont été conçues.

Le schéma de la base de données a évolué et s’est étoffé au fur et à mesure des dévelop- pements et de la nécessité d’ajouter de nouvelles informations. Le schéma actuel est représenté dans la figure2.21.

La table peptide est la table centrale de la base de données. Elle contient les informations spécifiques à un PNR telles que ses noms car certains en possèdent plusieurs, sa masse molécu- laire ou encore sa structure monomérique. Certaines annotations sont dans des tables séparées pour optimiser la gestion des données en éliminant la redondance d’information et facilitant l’in- terrogation de la base. Elles permettent aussi d’harmoniser le vocabulaire utilisé pour décrire les peptides. Par exemple, les tables activités et catégories permettent de partager une an- notation entre différents peptides et d’affecter plusieurs de ces annotations à un même peptide. Pendant la rédaction de ce mémoire, j’ai ajouté la catégorie «PK-NRP» car je me suis rendue compte que les hybrides peptides-polykétides étaient classés dans la catégorie «peptide», alors qu’ils n’en étaient pas.

NRP Activités Organismes Liens Auteurs Catégories Monomères Classification Articles

Figure 2.21 – Schéma simplifié de la structure de la base de données Norine, reprenant les tables principales.

De la même façon, un organisme produit souvent plusieurs peptides et certains peptides sont produits par différents organismes. La table organisme contient le nom de l’organisme, avec la souche si elle est connue, et ses synonymes. Un autre champ contient toute la taxonomie. Nous reprenons la taxonomie du NCBI lorsque l’organisme est référencé dans celle-ci et proposons un lien vers la page correspondante sur le site du NCBI. Dans le cas contraire, nous utilisons d’autres taxonomies. Il reste certains organismes pour lesquels la taxonomie n’est pas complète car elle n’a pas été trouvée ou les noms de genre et d’espèce ne sont pas précisés dans l’article de

description du peptide. Un travail de complétion des données est donc nécessaire. J’ai commencé à le faire, mais n’ai pas terminé.

Les tables concernant les articles scientifiques archivent les sources d’information à l’origine des annotations présentes dans Norine. Ici encore, un travail de nettoyage est nécessaire car j’ai remarqué des erreurs dans certaines références et également des différences de syntaxe. Pour ces mises à jour, il faudrait chercher automatiquement sur le web les publications présentes dans Norine et extraire les informations nécessaires pour remplir convenablement les tables. Nous pouvons utiliser des outils existants pour simplifier la mise en place de ce processus.

Les tables sur les auteurs d’un peptide contiennent les informations concernant les scien- tifiques qui ont signalé un nouveau peptide et soumis des annotations le concernant, ou fourni des corrections concernant un peptide qui est déjà dans la base.

La table monomères archive les informations relatives aux monomères contenus dans les peptides de Norine. Un peptide est lié à tous les monomères qu’il contient. Ainsi, nous pouvons efficacement trouver tous les peptides contenant un ensemble de monomères. Nous avons diffé- rentes informations sur les monomères telles que leur formule chimique, leur structure atomique ou leur nom complet selon l’IUPAC afin d’aider à leur identification. En effet, nous utilisons des abréviations pour nommer les monomères, mais elles ne sont pas toujours universelles. Il faut donc fournir aux utilisateurs différents moyens d’identifier les monomères.

La table classification regroupe les monomères de Norine en trois niveaux hiérarchiques : – niveau le plus bas : les monomères avec distinction des énantiomères ;

– niveau intermédiaire : regroupement des dérivés d’un même monomère (ex : les énantio- mères, la forme méthylée . . .) ;

– niveau supérieur : regroupement soit des acides aminés ayant des propriétés physico- chimiques proches telles que l’alanine et la glycine qui sont tous les deux petits et neutres, soit des monomères d’une même catégorie tels que les lipides ou les glucides.

Une table supplémentaire est prévue pour gérer plusieurs classifications en parallèle. Par exemple, nous pourrions également proposer la classification des auteurs du logiciel NRPSPre- dictor2 [99] (voir chapitre1.3.2) ou encore une classification regroupant les monomères selon leur influence sur l’activité du peptide.

La collecte des données _{archivées dans Norine est effectuée à la main, à partir d’articles} ou d’ouvrages scientifiques. Parfois, la lecture de plusieurs articles est nécessaire afin de collecter toutes les annotations et de confirmer certaines informations car les études successives d’une même molécule peuvent aboutir à des résultats différents voir contradictoires. D’un autre côté, certains articles décrivent une famille de peptides. Nous avons choisi de ne citer que les articles dont l’objet principal est la structure du peptide, soit 493 articles.

Le travail d’annotation nécessite de solides connaissances en biologie et biochimie afin de comprendre les articles et un recul par rapport aux PNR afin de pouvoir juger de la vraisemblance des informations contenues dans les articles. Un premier niveau de connaissance est nécessaire puis le recul est acquis au fur et à mesure du travail d’annotation. C’est pourquoi, les données de Norine doivent être validées par un expert de la Norine team avant d’être officiellement intégrées dans la version publique.

Le processus historique d’annotation est celui qui a permis de saisir tous les peptides actuel- lement présents dans Norine. La quasi-totalité des peptides ont été saisis par Ségolène Caboche dans un tableur, puis transférés dans la base à l’aide d’un script. Deux étudiants en thèse au

laboratoire ProBioGEM, Jovana Deravel et Arthur Tapi, ont également participé à l’annotation de quelques peptides. Valérie Leclère les a accompagnés et a vérifié l’exactitude de leur travail. Quand le travail d’annotation est effectué par des scientifiques de Lille, nous ne précisons pas le nom de l’auteur car il s’agit souvent d’un travail collectif, N orine team est indiqué dans la base.

Les scientifiques qui ne font pas partie de la N orine team envoient les informations soit via le formulaire proposé dans l’ancienne version de l’interface web, soit par l’envoi d’un message électronique. Pour l’instant, quatre autres contributeurs nous ont soumis des données :

– Berti AD de l’Université du Wisconsin-Madison aux USA a soumis 16 peptides ; – Jin JM de l’Université Hong Kong Baptist en Chine a soumis 8 peptides ;

– des membres de l’équipe PDBe, European Bioinformatics Institute au Royaume-Uni, avec qui nous avons mis en place un échange de données, nous ont soumis 11 peptides ou modi- fications qui ont été intégrées dans Norine, d’autres sont en attente car elles nécessitent encore des analyses ;

– Gessmann Renate et Petratos Kyriacos de FORTH-IMBB (Foundation of Research and Technology-Hellas, Institute of Molecular Biology and Biotechnology), Greece, ont soumis 3 peptides et une modification.

Les informations transmises par d’autres scientifiques sont au format texte et doivent être vérifiées, complétées et saisies dans le tableur afin de pouvoir être intégrées dans la base. J’ai intégré des corrections signalées par nos utilisateurs, mais les peptides complets qui ont été soumis récemment ne sont pas pas encore intégrés car la structure de la base a changé et que le mode de saisie via un tableur n’est pas convivial. Je propose donc d’intégrer les différentes étapes du processus de collecte des données dans l’interface de Norine.

L’évolution de la collecte des données est un projet qui vient d’être commencé et qui va être réalisé par l’ingénieur de recherche Areski Flissi. Je préconise de développer un formulaire de saisie convivial et facilitant le processus d’annotation et de correction des peptides, selon le fonc- tionnement schématisé dans la figure 2.22. Pour accéder au formulaire, les scientifiques doivent créer un compte sur Norine. Ce compte permet de connaître le statut et l’affiliation de l’au- teur afin de vérifier son expérience dans le domaine des PNR et d’avoir son adresse électronique pour pouvoir le contacter. Une fois le compte créé, l’auteur accède à un formulaire de saisie. Ce formulaire accompagne l’auteur en cherchant certaines informations sur d’autres sites comme la taxonomie sur le site du NCBI ou les références bibliographiques sur les sites dédiés. Pendant la saisie, des vérifications internes sont réalisées pour vérifier la cohérence des annotations et éviter l’insertion de doublons dans la base. Il existe déjà un éditeur qui permet de dessiner les structures monomériques et qui génère la structure monomérique selon la syntaxe Norine. Les recherches en cours sur la conversion des structures atomiques en structures monomériques permettront d’offrir à l’utilisateur la possibilité de soumettre directement une structure chimique.

Les informations saisies dans le formulaire sont mémorisées sous la forme d’un fichier XML. L’auteur a le choix de mémoriser ses données soit sur le serveur de Norine, soit sur son propre ordinateur s’il veut garder son travail confidentiel. L’interface permet de rependre un peptide en cours de saisie afin de compléter les informations, si le travail s’étend sur plusieurs jours. Il peut aussi utiliser un peptide comme modèle s’il veut saisir plusieurs peptides d’une même famille. Une fois qu’il a terminé son travail, il peut soumettre les peptides aux validateurs de Norine. Un message électronique est alors envoyé aux validateurs avec le fichier XML contenant les données soumises. Les validateurs sont des membres de la N orine team capables de vérifier

Utilisateur

Validateur création compte saisie nouveau PNR

modification PNR

validation modification PNR

insertion dans Norine identification

demande validation

Figure 2.22 – Schéma reprenant le processus d’annotation ou de correction d’un peptide que je propose de mettre en place.

l’exactitude des données soumises et de les corriger ou les compléter si besoin. Pour l’instant, seuls trois scientifiques ont le rôle de validateur : Valérie Leclère, Philippe Jacques et moi-même. Une fois travail de vérification terminé, nous validons le peptide qui est alors automatiquement intégré dans la base de données publique, sous le nom de l’auteur qui a fait la saisie initiale.

Une fois que le processus d’annotation des peptides aura été mis en place et testé, je propose de solliciter la communauté afin d’augmenter le nombre de saisies effectuées par des scientifiques qui ne font pas partie de la N orine team. Un moyen serait d’identifier les auteurs d’articles sur les peptides non-ribosomiques et de leur envoyer un message électronique leur présentant Norine, expliquant le processus d’annotation et les bénéfices pour eux et la communauté d’ajouter de nouveaux peptides dans Norine. La sollicitation des auteurs de publications par les bases de données afin qu’ils soumettent eux-même leurs données est déjà pratiqué par de nombreuses bases. Des partenariats entre certaines bases et les grandes maisons d’édition existent déjà. Les éditeurs demandent directement aux auteurs de soumettre leurs données dans des bases reconnues pour citer l’entrée de la base dans l’article.