Les cytokines pro-inflammatoires

- Tumor Necrosis Factor- (TNF-) : ce médiateur classique de l’inflammation a été identifié comme une cytokine clé de la PR (Figure 8).

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Figure 8 : Importance du TNF- dans la pathogénie de la PR114

Exprimé par les macrophages activés, les LT et les synoviocytes de la membrane synoviale, il régule directement le recrutement des ostéoclastes précurseurs et augmente l’expression de RANK par ces cellules115. Le TNF- module également la différenciation et la fonction des ostéoblastes en régulant l’expression de Runx2, facteur de transcription spécifique aux ostéoblastes116. En effet, in vitro, il réduit l’expression de l’ARNm de la phosphatase alcaline, du collagène de type I et de l’ostéocalcine117. De plus, les taux élevés de TNF- retrouvés chez les patients atteints de PR sont souvent corrélés à une phase active de la maladie118. L’importance de cette cytokine dans la pathogénie de la PR a entraîné le développement d’anticorps monoclonaux (Infliximab, Adalimumab) et de protéines de fusion (Etanercept, protéines formées par la fusion du domaine de liaison du TNFRII avec le domaine Fc de l’IgG), utilisés aujourd’hui comme traitements de la PR119.

- IL-1 : cette cytokine est produite par les macrophages activés et les fibroblastes de la membrane synoviale120, 121. Induite par le TNF-, elle permet l’expression des enzymes métalloprotéases et de RANKL dans le tissu synovial favorisant ainsi la résorption osseuse122. Il a été montré que les souris déficientes en IL-1 sont totalement protégées de l’arthrite alors que les souris déficientes en TNF- ne le sont que partiellement ce qui prouve l’importance de cette cytokine dans la pathogénie de la PR123. Cette cytokine, existant sous 2 formes,  et , exerce donc un rôle très important dans l’inflammation. Une étude a par ailleurs montré que l’IL-1 est la seule forme qui permet l’induction de l’inflammation. En effet, les souris IL-1-/-

ou IL-1/-/-

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fièvre par la térébenthine alors que les souris IL-1--/-

répondent à cette induction124. Bien que l’importance de l’IL-1 ait été largement démontrée, chez les patients atteints de PR, l’utilisation de l’antagoniste du récepteur à l’IL-1 (IL-1Ra) sous forme recombinante (Anakinra) a montré des propriétés anti-inflammatoires limitées125.

- IL-6 : Les macrophages et fibroblastes synoviaux représentent la source prédominante d’IL-6126. Elle présente un rôle pivot dans la PR et plus spécifiquement dans la destruction osseuse due à l’induction de l’expression de RANKL et à l’activation des enzymes métalloprotéases. En effet, les souris surexprimant l’IL-6 présentent une sévère ostéopénie caractérisée par la perte de la masse osseuse et des altérations de l’architecture osseuse127. Ce constat a permis le développement d’un anticorps monoclonal spécifique au récepteur à l’IL-6, le Tocilizumab. L’utilisation de cet anticorps sur une arthrite expérimentale débutante inhibe le recrutement des lymphocytes Th17 dans la membrane synoviale ce qui résulte en une diminution de l’expression de l’Interleukine-17128.

- IL-17 : produite par les Th17129 et les mastocytes, l’IL-17 joue un rôle majeur dans l’initiation de l’inflammation. Chez les patients atteints de PR, elle est exprimée dans la membrane synoviale et régule l’expression de diverses cytokines, dont l’IL-6, en se fixant à son récepteur sur les macrophages et les fibroblastes130, 131. En effet, l’IL-17 contrôle indirectement la formation d’ostéoclastes via la modulation de l’expression de RANKL132. De même que l’IL-6 régule l’expression de l’IL-17, l’IL-17 peut réguler l’expression de l’IL- 6 en retour. Ainsi, dans le modèle d’arthrite induite au collagène, il a été montré que l’IL- 6 inhibe préférentiellement l’expression de l’IL-17133. Actuellement, une étude clinique de phase I est en cours pour valider l’utilisation comme stratégie thérapeutique de la PR d’un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-17134.

- Les Colony-Stimulating Factors (CSFs): M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor), GM-CSF (Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor) et G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ont été identifiés grâce à leur capacité à générer in vitro des colonies de cellule myéloïdes matures à partir des cellules précurseurs de la moelle osseuse135. M-CSF est produit de manière constitutive par différents types cellulaires comme les monocytes / macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales, les cellules stromales, les cellules musculaires et les ostéoblastes alors que la production de GM-CSF requiert généralement un stimulus de type inflammatoire136. L’IL-1 et le TNF-

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stimulent l’expression de ces cytokines par les fibroblastes synoviaux, les chondrocytes et les cellules endothéliales137. GM-CSF a été impliqué dans la progression de l’arthrite chez les souris exprimant le transgène codant l’IL-1 humaine138. De plus, l’administration de l’une de ces cytokines à des souris ayant une arthrite modérée rend la maladie plus sévère Cette expérience a permis de montrer par la suite que la délétion des gènes codant ces cytokines ou leur blocage par un anticorps monoclonal prévient le développement de l’arthrite139. D’ailleurs, des essais cliniques de phase I sont en cours pour développer les anticorps monoclonaux dirigés contre ces cytokines. Il a été également montré que l’inhibition par l’Imatinib mésylate de l’activité tyrosine kinase au niveau du récepteur c-Fms, récepteur spécifique du M-CSF, prévient la destruction articulaire dans le modèle d’arthrite induite au collagène140.

- RANKL : l’identification du système RANKL-RANK-osteoprotegérine (OPG) a permis des avancées majeures dans la compréhension de la physiologie osseuse. La rupture de ce système provoque un déséquilibre entre formation et résorption osseuse et perturbe ainsi l’homéostasie osseuse. RANKL est un membre de la superfamille des TNF exprimé par les ostéoblastes et les LT CD4+ activés sous forme membranaire et soluble141. Il est nécessaire aux différentes étapes de différenciation des ostéoclastes. Par conséquent, les souris rankl-/- présentent une ostéopétrose sévère caractérisée par une augmentation de la densité et de l’épaisseur des os due à un défaut de formation des ostéoclastes142. De plus, certaines cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1, l’IL-6, l’IL-17 et surtout le TNF-  induisent et augmentent l’expression de RANKL par les fibroblastes synoviaux et les LT CD4+ activés. Ainsi, RANKL se retrouve surexprimé dans plusieurs modèles animaux d’arthrite et dans le tissu synovial de patients atteints de PR134. L’interaction de RANKL avec son récepteur RANK déclenche une cascade de signalisation qui conduit à la différenciation des ostéoclastes. Cette interaction peut être modulée par l’OPG, un facteur soluble dont l’action a été démontrée in vitro et in vivo143, 144. En raison du rôle central de RANKL dans la pathogénie de la PR, un anticorps monoclonal dirigé contre cette cytokine a été développé (Dénosumab). Bien que cette stratégie thérapeutique ait montré des effets spectaculaires sur la résorption osseuse, elle ne permet pas pour autant de moduler la réponse inflammatoire145.

- IFN- : Plusieurs études ont classé la PR comme une maladie à prédominance Th1 associée à une surexpression d’IFN- par les LT auto-réactifs. Cette classification découle surtout de l’étude du modèle d’arthrite induite au collagène où l’administration de l’IFN-

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augmente l’incidence et la sévérité de la maladie146. Par contre, dans le modèle d’arthrite induite au protéoglycane, c’est l’effet inverse qui se produit147. Ainsi, le paradoxe lié à la signalisation induite par l’IFN- rend les applications thérapeutiques basées sur le rôle de cette cytokine assez complexes.

- Autres cytokines : D’autres cytokines dépendantes ou non de l’expression de celles précédemment citées sont impliquées dans la pathogénie de la PR mais aucune preuve n’a jusqu’à lors été apportée quant à leur rôle central. Parmi ces cytokines, on retrouve l’IL-2, l’IL-7, l’IL-9, l’IL-15 et l’IL-21. Elles sont également retrouvées dans la membrane synoviale de patients atteints de PR113, 148. Par ailleurs, l’IL-18 identifiée d’abord comme un inducteur de l’IFN-149 présente également une activité pro-inflammatoire au sein de la membrane synoviale et contribue à l’accélération de l’athérosclérose chez les patients atteints de PR150.