Les carbohydrates

Les structures glucidiques contribuent à de nombreux processus biologiques de reconnaissance, y compris l’adhésion cellulaire et la reconnaissance des anticorps et des toxines [378]. Pour cela, le glucose ainsi que les monomères apparentés sont déposés de manière irrégulière à la surface des cellules néoplasiques, ce qui conduit à une surexpression de divers récepteurs de type lectine se liant à la surface. Ces récepteurs ont une très haute affinité pour les glucides et pourraient reconnaître et se lier aux résidus glucidiques terminaux des vecteurs pour la délivrance ciblée de gènes.

En effet, la glycosylation est une stratégie très prometteuse dans le domaine de la délivrance de gènes. Plusieurs groupes ont exploité ce système en utilisant des ligands à base d'hydrates de carbone, tels que le mannose [379], le galactose, le lactose et le fructose [227].

2.1.1.! Les récepteurs au mannose

Le récepteur au mannose appartient à la classe de lectines de type C de surface cellulaire, qui s’exprime abondamment dans les cellules du foie, de la rate, dans les macrophages alvéolaires, les cellules dendritiques [380] et également surexprimé à la surface de nombreuses cellules tumorales malignes [381]. Le récepteur au mannose peut reconnaître les glucides complexes qui sont attachés aux glycolipides ou aux glycoprotéines. Il est impliqué dans diverses actions telles que l'adhésion, la signalisation, la clairance des glycoprotéines et la reconnaissance des pathogènes [382].

108 Structurellement, le récepteur au mannose se compose d'une région intracellulaire qui assure l'internalisation et le recyclage des récepteurs, une région transmembranaire et une région extracellulaire. La région extracellulaire contient un domaine N-terminal riche en cystéines, suivi d'un domaine de fibronectine II, et huit domaines de reconnaissance des glucides qui sont responsables de la liaison des glucides de manière dépendante du calcium [383] (Figure 29).

Figure 29: Structure du récepteur mannose. Adapté de la référence [384].

Le récepteur mannose est devenu le récepteur modèle pour le ciblage et a été largement étudié pendant de nombreuses années [385]. En effet, Kim et al. ont conçu et synthétisé un système de délivrance de siRNA composé de PEI, PEG et mannose. Ils ont ainsi observé une internalisation accrue du polyplexe sur des macrophages RAW264.7 en comparaison à un contrôle [386]. De plus, Ganbold et al. ont développé des nanoparticules à base de dérivés de curdlane pour délivrer des siRNA dirigés contre le facteur TNFα des macrophages. Le dérivé de curdlane comprend des amines primaires, des fractions de mannose et des groupes

109 d'imidazole, qui sont responsables du ciblage du récepteur mannose et de la libération du siRNA. Une réduction significative du taux de TNFα des macrophages primaires a été démontrée à la fois au niveau de l'ARNm et au niveau de la protéine, ce qui est avantageux pour le traitement de différentes maladies inflammatoires [387].

Récemment, des nanoparticules mannosylées ont été développées pour augmenter l'accumulation de médicament spécifiquement dans des cellules cancéreuses qui surexpriment le récepteur mannose. Par exemple, Li et al. ont développé des nano-composites LDH conjuguées au mannose (Man-SiO2@LDH) et ont démontré l’amélioration de la délivrance de siRNA fonctionnel par Man-SiO2@LDH pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses par rapport aux nanoparticules LDH [388].

Notre groupe avait précédemment démontré un grand intérêt pour le ciblage du récepteur mannose sur les cellules du cancer colorectal (HCT-116). En effet, notre équipe a montré une internalisation 2 à 5 fois plus élevée de nanoparticules mannosylées (MSN-FITC-mannose) dans les cellules HCT-116 par rapport à celle des cellules MCF-7, des cellules MDA-MB-231 et des fibroblastes normaux dans le but d’induire de la thérapie photo-dynamique [381].

2.1.2.! Les récepteurs à l’acide hyaluronique

L'acide hyaluronique (AH), également appelé hyaluronane, est un polysaccharide linéaire formé par des unités d'acide glucuronique et de N-acétyl-glucosamine et est un constituant majeur de la matrice extracellulaire. Il joue différents rôles biologiques dans les organismes vivants. Il est impliqué dans la croissance et la migration des cellules, le développement embryonnaire, le traitement des lésions tissulaires et la régulation de l'inflammation [389].

De plus, AH régule l'angiogenèse dans de nombreux types de tumeurs en interaction avec ses récepteurs tels que CD44 et RHAMM (ou CD168) qui sont abondamment présents dans les cellules tumorales [390]. Le récepteur CD44 est une glycoprotéine transmembranaire également appelée glycoprotéine de type P. Il a été identifié à l'origine comme un récepteur de l'acide hyaluronique et plus tard à plusieurs autres ligands, notamment l’ostéopontine, les collagènes et les métallo-protéinases matricielles [391].

D’un point de vue de délivrance de molécules thérapeutiques, le récepteur CD44 a fait l'objet d'une attention particulière, en raison de sa surexpression anormale dans un grand

110 nombre de tumeurs solides y compris le cancer du sein, de l’ovaire, du côlon, du poumon et de l’estomac [392]. Ainsi, il constitue un des marqueurs tumoraux nécessaires pour le ciblage actif.

En effet, les cancers sur-exprimant CD44 sont des cibles intéressantes pour la délivrance sélective de siRNA à l'aide de nanovecteurs à base d'acide hyaluronique. Une accumulation spécifique de siRNA fluorescent encapsulé dans des nanoparticules fonctionnalisées par de l’AH a été observée dans le site de la tumeur après 24 h. De plus, lorsque les souris ont été pré-administrées avec une dose d’AH libre pour saturer les récepteurs CD44, le signal de fluorescence dans la tumeur s'est réduit de manière significative par rapport à celui des récepteurs insaturés. Ce résultat démontre le rôle d’AH dans le ciblage actif par l'intermédiaire des récepteurs CD44 [393].

Le groupe de Glackin a développé des nanoparticules mésoporeuses (MSN) greffées avec l’AH en tant que vecteur ciblé du siRNA dirigé contre la protéine TWIST (liée à l'angiogenèse et aux métastases des tumeurs) des cellules cancéreuses de l’ovaire sur-exprimant le récepteur CD44. Les résultats in vivo montrent que les MSN modifiés à l'acide hyaluronique améliorent considérablement l'absorption et le ciblage du siRNA-TWIST dans les cellules cancéreuses. De plus, l'association du cisplatine avec ces complexes (MSN-AH-siRNA-TWIST) a permis de réduire la taille des tumeurs in vivo jusqu’à 75% par rapport au traitement avec cisplatine seul [394].