L'objectif d’un anticoagulant est de prévenir la thrombose et donc induit une fluidité sanguine.
Contrairement aux héparines et aux AVK qui ont une action indirecte (respectivement dépendante de l'anti- thrombine et agissant sur la vitamine K), les AOD eux bloquent directement les facteurs IIa et Xa.
Cette nouvelle classe d’AOD est composée de trois molécules qui sont commercialisées :
- Le dabigatran etexilate (Pradaxa®) disponible depuis fin 2008. C’est un inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa) administré par voie orale
- Le rivaroxaban (Xarelto®) depuis 2009 - L’apixaban (Eliquis®) depuis 2012
Tous deux sont des inhibiteurs directs du facteur Xa (anti Xa) administrés par voie orale également (59). 4.1.Indications :
Les anticoagulants sont des médicaments indispensables pour la prévention et le traitement des pathologies thrombo-emboliques, notamment les accidents vasculaires cérébraux (AVC) dans la fibrillation auriculaire (60).
- Prévention du risque de maladie thromboembolique veineuse dans les suites d’une chirurgie orthopédique (prothèse totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG))
- Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez des patients atteints de fibrillation atriale (FA : trouble du rythme) non valvulaire présentant un ou plusieurs facteurs de risque. C'est une pathologie très fréquente dont l'incidence augmente avec l'âge.
- Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et embolies pulmonaires (EP) et prévention des récidives (rivaroxaban et apixaban) (59)
Ils ont une efficacité démontrée en termes de diminution de la morbi-mortalité cardiovasculaire et concernent une population de plus en plus large, souvent âgée et fragile (60).
L’utilisation des anticoagulants oraux est croissante, le nombre de patients ayant eu un anticoagulant oral en 2013 est de 1,49 millions. La consommation des AOD a fortement augmenté depuis 2010, et s’est accentuée en 2013, parallèlement à une légère diminution de celle des médicaments antivitamine K (AVK) depuis 2012. L’utilisation globale des anticoagulants continue toutefois d’augmenter. On a donc une augmentation régulière de la population traitée par des anticoagulants au long court car ces traitements touchent une population vieillissante et la FA est une pathologie dont la prévalence augmente avec l'âge. Aujourd'hui de plus en plus de patients sont traités par AOD mais à partir d’octobre 2013 l’augmentation de l’utilisation des AOD se stabilise (59).
4.2.Effet indésirable :
Le risque majeur associé à l’utilisation des anticoagulants est le risque hémorragique. C’est l’effet indésirable le plus fréquent en lien avec la pharmacodynamie de ces traitements. La prévention et la prise en charge de ce risque iatrogène constitue un enjeu majeur de santé publique (60). Il est impératif d’utiliser ces médicaments dans le strict cadre des conditions de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) soit respecter les posologies et durées de traitement recommandées, les indications et contre-indications, les mises en garde et précautions d’emploi ainsi que les interactions médicamenteuses, afin de minimiser ce risque. Il est également nécessaire de sensibiliser les professionnels de santé sur les risques liés à l’utilisation des AOD (59).
Les signes évocateurs de surdosage (hémorragie) peuvent survenir dans différentes zones : - Banals : gingivorragies, épistaxis, règles exceptionnellement abondantes, hématomes
- Inquiétants : hématurie, rectorragies ou méléna, hématémèse, hémoptysie, saignement persistant - Trompeurs : fatigue, dyspnée, céphalées ne cédant pas au traitement antalgique habituel, malaise
Le risque hémorragique est majoré dans certains cas : sujets âgés, pathologies associées, insuffisance rénale ou hépatique, poids faible (<50 kg), interactions médicamenteuses (antiplaquettaire), interventions, posologies excessives.
Avant l’instauration du traitement et lors de son suivi, il est donc important de prendre en compte ces facteurs de risque car des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et menacer le pronostic vital. Il a été observé que les AOD étaient associés à des taux d’hémorragies intracrâniennes plus faibles que la warfarine, et des taux d’hémorragies gastro-intestinales plus élevés (59).
Afin de diminuer ce risque il faut éviter les sports violents et les activités utilisant des objets coupants, les prélèvements en intramusculaire, les ponctions lombaire et articulaire. Les vaccins, prélèvements sanguins et en sous cutané eux sont autorisés.
4.3.Initiation et suivi du traitement :
L’introduction d’un anticoagulant doit prendre en compte les conditions d’utilisation prévues par l’AMM, les recommandations de bon usage de la HAS, l’évaluation de la balance bénéfice-risque (risques thrombotique et hémorragique), les interactions possibles avec les médicaments concomitants, les pathologies associées, et l’évaluation globale du patient (contexte médicosocial, âge et fonctions cognitives) de façon à apprécier les capacités d’adhérence au traitement. Chez un patient âgé le risque c'est la chute et les pharmaciens peuvent dépister s'il y a une modification du comportement pouvant amener à chuter. Il faut être vigilant sur toutes les étapes de la vie qui fragilisent une personne.
De plus une surveillance clinique est conseillée durant tout le traitement pour rechercher d’éventuels signes évocateurs de surdosage.
Contrairement aux AVK, les AOD ne nécessitent pas de surveillance du niveau d’anticoagulation en routine (pas d’INR). La surveillance n'est pas hématologique mais biochimique. Avant l’initiation du traitement, la fonction rénale et hépatique du patient doit être évaluée et une surveillance régulière en cours de traitement (périodicité en fonction du statut rénal ou hépatique) doit être mise en place pour éviter toute accumulation et donc un risque hémorragique. La fonction rénale est évaluée, par le calcul de la clairance de la créatinine (ClCr) selon la méthode de Cockcroft-Gault (utilisée lors du développement clinique des AOD, meilleur calcul pour évaluer le risque hémorragique), afin d’exclure la mise sous dabigatran en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou d’éviter la mise sous rivaroxaban ou apixaban en cas d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min). Elle est réévaluée de façon générale tous les 3 ou 4 mois après la mise en place du traitement chez les plus de 75 ans, afin d’adapter la dose de l’AOD. Au plus la clairance est basse, au plus on répète le calcul de celle-ci.
Tout au long du traitement, le rapport bénéfice/risque ainsi que l’adhérence au traitement doivent être réévalués (59).
4.4.Propriétés pharmacologiques :
Les AOD ont les mêmes caractéristiques pharmacologiques que les héparines car ce sont des médicaments d'urgence mais pris par voie orale. L’anticoagulation apparait 2 heures après la prise. Ils ont une demi-vie de 12-13 heures. Leur taux plasmatique est donc fortement diminué 12 heures après la prise ainsi que le risque hémorragique. La courte demi-vie des AOD rend leur action très dépendante de l’observance (61).
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Cible Facteur IIa Facteur Xa Facteur Xa
Prodrogue oui non non
Prise bi prises mono prise bi prises
Biodisponibilité 6 à 7 % (faible) prise