Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIDs) Diclofenac (DCF)

Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIDs) sont des PhACs largement utilisés dans le monde entier. Ils sont détectés dans différents compartiments de l'environnement à des concentrations allant de ng L-1 à faible mg L-1 (Halling-Sørensen et al., 1998; Khetan and Collins, 2007). De plus, les NSAIDs sont des médicaments <<over-the-counter >>(OTC) dans la plupart des pays ce qui contribue à l’augmentation de la disponibilité et de la consommation. Le Diclofénac (DCF), reconnu comme l’«antidouleur le plus populaire du monde», est aussi le NSAIDs le plus couramment utilisé. Sa part de marché correspond presque à celle des trois autres médicaments les plus répandus (ibuprofène, l'acide méfénamique, le naproxène) combinées (McGettigan and Henry, 2013). Le nom de diclofenac est dérivé de sa nomenclature: 2-(2,6-dichloranilino) acide phénylacétique. Il a été découvert, en 1973, par la société pharmaceutique suisse Ciba-Geigy (maintenant fusionné à Novartis). Le DCF est couramment utilisé pour réduire l'inflammation et pour soulager la douleur dans des cas, tels que l'arthrite ou les blessures graves. Il fonctionne aussi comme anti-uricosurique et analgésique.

7

Tableau 1: Les propriétés physico-chimiques et les propriétés pharmacologiques de diclofénac

Structure

Formule moléculaire et poids moléculaire C14H11Cl2NO2; 296,16 g mol-1

N ° CAS 15307-86-5

15307-79-6 (sel disodique)

Solubilité dans l'eau 2,37 mg L-1 (25 ° C)

Constante de la loi de Henry 4,79 × 10-7 Pa m3 mol-1 (25 ° C)

Les points de fusion et d'ébullition 283-285 °C et 412 °C à 760 mm Hg (prédite), respectivement

pKa 4.15

Log Kow (logarithme du coefficient de partage

octanol-eau) 4.51

Référence : syrres.com, www.sigmaaldrich.com, www.drugbank.ca, www.scbt.com

Le médicament présente une mauvaise solubilité dans l'eau dans son état libre. En général, il est utilisé sous forme de sels de sodium ou de potassium pour améliorer la solubilité et l'absorption. En outre, la faible constante de Henry (tableau 1) est un indicateur de la mauvaise élimination du médicament des eaux usées.

8

2.2.1 La consommation mondiale et de la législation

Pour diverses raisons, il est pratiquement impossible de calculer la consommation globale exacte de diclofénac. En autres, l'utilisation des différents noms commerciaux pour le DCF, les diverses applications (p. ex. la médecine humaine et vétérinaire) et le fait qu’il soit un médicament en vente libre. Cependant, Zhang et al. (2008) ont estimé, sur une base annuelle, qu'environ 940 tonnes de DCF sont consommées dans le monde à partir des données de santé de l’Intercontinental Marketing Services (IMS). Dans 76 pays, représentant environ 96% du marché pharmaceutique mondial de diclofénac, environ 877 tonnes de diclofénac ont été vendues en 2007 (Zhang et al., 2008).Dans un rapport de « Fierce Pharma » en 2012, le diclofénac a été répertorié comme la 12e molécule générique best-seller à l'échelle mondiale. Le total des ventes de diclofenac en 2011 a été estimé à 1,61 milliard de dollars avec une charge des ventes annuelles de 15,5% (Palmer, 2012). De plus, une étude récente a estimé la consommation mondiale du DCF à 1443 ± 58 tonnes (Acuña et al., 2015).

La présence du DCF dans l'environnement a été reconnue récemment comme un risque pour la santé des organismes terrestres. Il est extrêmement toxique pour les vautours, même si elles ne le consomment pas directement, c’est son utilisation pour le bétail qui a anéanti et menacé les populations de vautours en Inde, au Pakistan et au Népal puisqu’ils consomment les carcasses de bétail. L'Inde a été le premier pays à imposer des réglementations sur la consommation du DCF. En 2006, la fabrication et l'utilisation vétérinaire du DCF ont été interdites en Inde (The Drug controller general, 2006). De plus, en 2008, l'Inde a imposé des restrictions supplémentaires sur l'utilisation du diclofénac pour les animaux. Une contravention est passible d'une peine d'emprisonnement. En cette même année, le Népal et le Pakistan ont interdit la drogue à usage vétérinaire suivie par le Bangladesh en 2010 (K.Venkateshwarlu, 2011). Pour l'usage vétérinaire, le diclofénac ne dispose pas d'une autorisation de commercialisation centralisée de l'Agence européenne des médicaments (AEM) et il est autorisé de façon indépendante dans chaque État membre. En outre, l'AEM a fixé une limite maximale de résidus pour le DCF dans les espèces bovine et porcine. Depuis 2013, la

9

production commerciale du DCF a commencé en Espagne et en Italie et l’exportation s’est effectuée vers les autres pays de l'Union européenne. Une coalition de célèbres organisations, dont la Fondation pour la conservation des Vautours, La Société royale pour la protection des oiseaux, BirdLife Europe, et le Groupe de spécialistes de l'IUCN Vautour, font campagne pour mettre en place un imposé qui interdit, à l'échelle du continent européen et suivant les leçons de l’expérience indienne, le diclofénac vétérinaire (BirdLife, 2013; Tavares, 2014a; Tavares, 2014b). Récemment, le Diclofénac a été ajouté aux normes de qualité environnementale (NQE) de l'Europe. Selon le document de la Communauté européenne (COM (2011) 876), la valeur moyenne annuelle de la NQE (évaluation des normes de qualité) pour le DCF était de 0,1 μg L-1

. Toutefois, ce document a été modifié et le DCF est mis sur la liste de surveillance jusqu'à prochaine révision (Johnson et al., 2013). En 2013, le DCF a été inclus dans la liste de surveillance de la « directive-cadre sur l'eau » afin de recueillir suffisamment de données de surveillance dans le but de la détermination des mesures de réduction des risques. Selon le document NQE proposé, les concentrations maximales admissibles sont 0,1 μg L-1 dans les eaux douces et 0,01 μg L-1 dans les eaux marines. Le Royaume-Uni (RU) a placé le DCF dans « la liste des substances prioritaires » ce qui oblige les industries de l'eau à mettre en place des technologies de recherche pour enlever le DCF des eaux usées.