Le système immunitaire adaptatif

Le système immunitaire adaptatif constitue la deuxième phase de réponse de notre organisme face à une attaque pathogène. Cette réponse se fait plus tardivement que la réponse immunitaire innée, et se caractérise par la mise en place d’une mémoire immunitaire médiée par les anticorps, les cellules T et les cellules B.

1.4.2.1 Les cellules T

Les précurseurs des cellules T se trouvent dans la moelle osseuse et vont se différencier en trois grandes familles de cellules lymphocytaires : les lymphocytes B, les cellules « natural killer » (NK) et les lymphocytes T.

Tandis que les lymphocytes B vont se différencier dans la moelle osseuse, les lymphocytes T poursuivent leur différenciation dans le thymus. Les lymphocytes sont nichés la plupart du temps dans les organes lymphoïdes secondaires comme les ganglions et la rate.

La réponse adaptative du système immunitaire est déclenchée dès lors que les cellules présentatrices d’antigène (CPA) vont présenter les antigènes via le CMH I ou II aux lymphocytes T. Les cellules T qui auront reconnus l’antigène par le CMH I sont des lymphocytes T CD8. Ces cellules ont des propriétés cytotoxiques, elles détruisent les cellules qu’elles reconnaissent.

Les cellules qui en revanche reconnaissent l’antigène par le CMH II, sont des lymphocytes T CD4.

Dans le cas où les lymphocytes ne reconnaissent ni le CMH I, ni celui de classe II, ils entrent en apoptose (Figure 35) (Janeway et al., 2001).

Figure 35 : Développement des cellules T.

Les cellules T se développent à partir de progéniteurs lymphoïdes qui sont contenus dans la moelle osseuse. Le développement se poursuit dans le thymus pour donner naissance à deux populations principales : les lymphocytes T CD4 et CD8, caractérisés la présence du TCR. Figure modifiée à partir de (Nemazee, 2006).

Selon l’action des cytokines les lymphocytes T CD4 sont capables de se différencier en plusieurs types de cellules T et ainsi orienter la réponse immune (Figure 36) :

- En présence d’IL-12 il va y avoir une activation des facteurs de transcriptions TAT4 et T-bet, ce qui va induire la différenciation des cellules en cellules de type Th1. Ces cellules vont avoir pour particularité de sécréter de l’IFN-γ. Elles entrent en jeu lors de l’immunité cellulaire et nous protègent des pathogènes intracellulaires.

- L’IL-4 va activer les facteurs de transcriptions STAT6 et GATA3, induisant la différenciation des cellules en lymphocytes de type Th2. Ces cellules sont mises en jeu dans l’immunité humorale et servent à nous protéger contre des pathogènes extracellulaires. Ces cellules produisent des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13 dans les cas d’asthme allergique.

- En présence d’IL-6, d’IL-21, d’IL-23 ou de TGFβ, les facteurs STAT3, RORγt et RORα vont s’activer et faire évoluer les cellules vers des lymphocytes Th17. Mises en cause dans l’inflammation tissulaire, l’auto-immunité et la protection contre les pathogènes extracellulaires, ces cellules vont produire des cytokines comme l’IL-17, l’IL-17F, l’IL-22 et l’IL-21 pour protéger l’organisme.

- En présence d’IL-2 et du facteur de croissance transformant (TGFβ), STAT5 et FOXP3 vont s’activer et induire la différenciation des cellules en lymphocytes Treg. Ces cellules servent à mettre en place une tolérance, et/ou une immunosuppression afin de réduire une réaction immunitaire inflammatoire trop forte ou encore d’empêcher la réaction inflammatoire d’avoir lieu. Pour se faire, ces cellules vont produire de l’IL-10 et du TGFβ.

Figure 36 : Différenciation des lymphocytes TCD4 en Th1, Th2, Th17 ou Treg.

La différenciation des lymphocytes TCD4 est principalement orchestrée par l’environnement cytokinique, où chaque cytokine induit une différenciation particulière. Ce processus influence l’orientation de la réponse immune face à une attaque qui a été subit par le système immunitaire (Jetten, 2009).

La mise en évidence de « bronchus associated lymphoïd tissue » (BALT) dans la BPCO, montre l’importance que peuvent avoir les lymphocytes dans cette pathologie. Il a aussi été constaté que les lymphocytes pulmonaires qui étaient isolés chez les patients emphysémateux, étaient souvent activés et qu’ils étaient en mesure de sécréter des cytokines qui entraient en jeu dans la maladie (Hogg et al., 2004).

Il a aussi été montré qu’il y avait une augmentation du taux de lymphocytes T CD8 et T CD4, que ceux-ci étaient activés et que leur nombre était corrélé à la sévérité de la maladie (Gadgil and Duncan, 2008).

De récentes études ont également montré l’importance des cellules NKT dans la BPCO. Ainsi lorsqu’un agoniste des NKT (αGal-Cer) a été instillé aux souris, celles-ci développaient un emphysème pulmonaire avec une importante production de lymphocytes T CD8 et de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-6 et le TNF-α (Tsao et al., 2016).

Concernant les lymphocytes Treg, certaines études ont, soit montré qu’ils étaient également recrutés lors de la BPCO, mais étaient inactifs, soit que leur nombre diminuait avec l’installation de la BPCO (Kalathil et al., 2014).

L’implication des Th17 a aussi été mise en évidence car chez les patients atteints de BPCO, une importante quantité d’IL-17 est dosée dans le lavage broncho-alvéolaire des patients. Cette cytokine induit alors l’exacerbation de la maladie (Di Stefano et al., 2009).

Ces cellules sont aussi importantes dans des cas de fibrose pulmonaire, où la présence d’IL-17 sécrété par les Th17 dans le lavage bronchoalvéolaire est corrélée au nombre de neutrophiles dans ce même lavage. Les Th17 attirent donc les neutrophiles qui vont produire encore plus d’IL-17. Tout ceci conduit à l’exacerbation de l’inflammation (Wilson et al., 2010).

1.4.2.2 Les cellules B

Les lymphocytes B sont ces cellules qui sont activées par un contact direct avec les lymphocytes T CD4 ou alors par une liaison directe des antigènes sur le lymphocyte B. Une fois activées, ces cellules vont pouvoir induire la production d’anticorps spécifiques de l’antigène pour en venir à bout.

Ces anticorps spécifiques peuvent également entrer dans la constitution de complexes immuns, complexe regroupant l’antigène recouvert d’anticorps qui va pouvoir être éliminé par la voie du complément par exemple.

Les lymphocytes B sont aussi à l’origine de la mémoire immunitaire. Cette mémoire va permettre à l’organisme de toujours garder un stock d’anticorps spécifiques contre les antigènes déjà rencontrés. De sorte que si nous les rencontrons une nouvelle fois, la réponse adaptative puisse se faire plus rapidement et détruire l’antigène (Figure 37) (Janeway et al., 2001).

Les lymphocytes B interviennent dans la fibrose pulmonaire idiopathique.

J’ai participé à l’étude du laboratoire montrant le rôle de BAFF produit par les neutrophiles dans la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris. Ce travail montre que BAFF active les cellules B et stimule la production d’IL-17 et d’IL-1β, créant ainsi une boucle d’auto-amplification qui aggrave la fibrose pulmonaire (Francois et al., 2015).

Figure 37 : Stades de développement des lymphocytes B.

Dans la moelle osseuse le développement des cellules B se fait à partir de progéniteurs lymphoïdes. Ceux-ci vont se différencier jusqu’à atteindre le stade de cellule B immature ou cette dernière va pouvoir migrer vers la périphérie et continuer sa différenciation jusqu’à donner des cellules B mémoires ou des cellules plasmacitoïdes immatures. Figure modifiée à partir de (Nemazee, 2006).