II : Bactéries et Hôte
II- 2.3.3.3 Le microbiote intestinal: future cible thérapeutique ?
Face à la forte augmentation de la prévalence de l’obésité et du DT2 des stratégies de prévention doivent être mise en place. A la vue des résultats énoncés ci-dessus, agir sur la flore intestinale parait être une cible privilégiée dans la prévention de ces maladies. Parmi les outils utilisés pour modifier la flore intestinale, les prébiotiques et probiotiques font parties des plus importants.
Un prébiotique est un nutriment non digéré et fermenté de façon sélective par des bactéries (bifidobactéries, lactobacilles) entraînant des modifications à la fois de la composition de la flore intestinale mais aussi de son activité, ce qui se répercute de façon bénéfique sur le bien-être et la santé de l’hôte (Roberfroid 2007; Roberfroid 2007). Tout composé alimentaire représente alors un éventuel prébiotique (Gibson 1998). Les fructo-oligosaccharides sont clairement des agents prébiotiques. Ces fibres alimentaires sont capables d’augmenter de façon significative les bactéries du genre Bifidobacterium et Lactobacillus chez l’homme et l’animal. Les mécanismes d’action sont mal connus mais ces composés pourraient agir de façon bénéfique en favorisant une meilleure intégrité de la muqueuse intestinale (Guarner 2007) mais également en augmentant la production endogéne de peptides comme le glucagon-
like peptide-1 (GLP-1) (Knauf, Cani et al. 2008), le glucose-dependent insulinotropic peptide
(GIP) et le peptide YY, et diminuent les taux d’une hormone orexigéne la ghréline (Cani, Dewever et al. 2004; Cani, Daubioul et al. 2005; Cani, Neyrinck et al. 2005; Cani, Joly et al. 2006; Cani, Knauf et al. 2006). Il a également été montré que la stimulation de la sécrétion du peptide glucagon-like peptide-2 (GLP2) permettait d’améliorer la perméabilité intestinale et ainsi diminuer la concentration de LPS plasmatique (Cani, Possemiers et al. 2009) (Fig 18).
Fig 18. Effets des prébiotiques. Le microbiote intestinal participe à l’apparition des maladies
métaboliques. Ces maladies métaboliques sont associées à un désequilibre de la flore qui se traduit par des pérturbations de la pérmèabilité intestinale, par une endotoxémie métabolique qui participe à l’initiation de l’inflammation de basse intensité et l’insulino-résistance dans le foie le muscle et le tissu adipeux. D’après Cani P.D 2011
Une autre stratégie est l’utilisation de bactéries vivantes administrées oralement en quantité adéquate afin de coloniser le colon, autrement dit l’utilisation de probiotiques. Les bactéries les plus utilisées sont les bifidobactéries et les lactobacillus avec des effets divers pour la santé. Les mécanismes d’actions de ces probiotiques sont mal connus (Boirivant and Strober 2007). Ils semblent modifier l’adhésion de certaines bactéries à la muqueuse (Collado, Meriluoto et al. 2007) et réguler la perméabilité intestinale (Trevisi, De Filippi et al. 2008). Ils sont également capables d’influencer le système immunitaire entérique à travers la production d’IgA (Fukushima, Kawata et al. 1999) ou l’induction de cytokines inflammatoires tel que l’Il-10 (McCarthy, O'Mahony et al. 2003; Menard, Candalh et al. 2004; Osman, Adawi et al. 2006). De récentes études ont démontré que les bactéries B. longum sont capables de réduire
l’inflammation intestinale par une production importante d’acétate issu de la fermentation des fibres alimentaires (Fukuda, Toh et al. 2011). L’acetate interagit avec le systéme immunitaire entérique et favorise la prolifération de lymphocytes T régulateurs. Les conséquences métaboliques de l’utilisation de probiotiques sont nombreuses puisqu’il a été observé une diminution du poids corporel (Kondo, Xiao et al. 2010), de la stéatose hépatique non alcoolique (Medina, Fernandez-salazar et al. 2004; Esposito, Iacono et al. 2009; Velayudham, Dolganiuc et al. 2009), de la tolérance au glucose et de la résistance à l’insuline (Laitinen, Poussa et al. 2009; Andreasen, Larsen et al. 2010).
Ainsi s’ouvre une nouvelle perspective dans laquelle nous aurons à considérer et à mieux comprendre le rôle d’un nouvel organe riche de plus de 3 millions de gènes : Le Microbiote Intestinal.
L’identification des cibles tissulaires de ce microbiote permettra d’envisager de nouvelles thérapies afin de lutter contre des pathologies telles que l’obésité et de diabète de type 2.
Comme nous l’avons vu dans la Partie I de ce document, le tissu adipeux, longtemps considéré comme un simple tissu de stockage, est décrit aujourd’hui comme un organe clé des maladies métaboliques. En effet cet organe peut être le siège d’une inflammation contribuant aux dérégulations fonctionnelles de ce tissu qui vont alors participer au développement du diabète de type 2 et de l’obésité. Le facteur initiateur de cette inflammation reste inconnu. Une hypothèse récente démontre que la flore intestinale participerait à l’apparition des maladies métaboliques (Partie II). Ainsi, des changements de flore induits par un régime gras seraient responsables d’une plus forte capacité d’extraction et de stockage de l’énergie. En complément, une autre hypothèse propose qu’un facteur issu de cette flore bactérienne participe à la mise en place du diabète de type 2 et de l’obésité en initiant la réaction inflammatoire métabolique. En effet au début de mon doctorat le laboratoire venait de démontrer que les lipopolysaccharides (LPS), issu des bactéries Gram-négatives, participaient à l‘initiation des maladies métaboliques. Cependant aucune cible tissulaire des LPS n’avait été identifiée. Or nous avions observé que, en plus d’être responsable d’une inflammation, l’augmentation de LPS sanguin était suffisante à la prise de poids. Le tissu adipeux nous semblait donc être une cible potentielle et intéressante de l’endotoxémie.
Mon projet de thèse à consister à étudier la relation entre les LPS intestinaux et le TA.
Pour cela j’ai développé 2 axes de recherche.
• Etudier si l’augmentation de LPS induite lors d’un régime gras était capable de cibler le dépôt adipeux lors de l’apparition du DT2 et de l’obésité.
• Comprendre le rôle des cellules myéloïdes en réponse à cette endotoxémie métabolique au cours du développement des maladies métaboliques.
RESULTATS
ET
IV-1 ARTICLE